| 研究課題/領域番号 |
12307013
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
水澤 英洋 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30144091)
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| 研究分担者 |
叶内 匡 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (50345287)
石川 欽也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (30313240)
横田 隆徳 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (90231688)
大和田 潔 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 助手 (40313241)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
43,280千円 (直接経費: 37,400千円、間接経費: 5,880千円)
2002年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2001年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
2000年度: 17,800千円 (直接経費: 17,800千円)
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| キーワード | 脊髄小脳変性症 / CAGリピート / SCA6 / Caチャンネル / プルキンエ細胞 / 動物モデル / CACNA1A / αTTP / CAGピート / ノックインマウス / CACN1A / 脊髄小脳変形症 / ES細胞 / CACNAIA |
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| 研究概要 |
(1)SCA6における神経細胞死機序の研究:SCA6においては小脳プルキンエ細胞がほぼ選択的に変性し消滅するがこの細胞死に至るメカニズムの解明を目指して研究を行った。まず種々の程度に伸長したCAGを有するα1A-Caチャネル変異遺伝子を導入したHEK細胞において一定の条件下でカスパーゼ依存性の細胞死が生じ、とくに全長ではなく断片化した蛋白が関与することを明らかにした。また、SCA6患者剖検脳にてプルキンエ細胞特異的封入体を発見し、ウエスタンブロッテイングによる変異蛋白の解析も行った。今後、神経細胞障害のより詳細なメカニズムを解明する予定である。
(2)SCA6におけるCaチャネル機能の解析:SCA6遺伝子をHEK細胞に導入しCaチャネル機能の異常を初めて明らかにするとともに、マウスのプルキンエ細胞に特異的な新規α1A-Caチャネル遺伝子をクローニングしそのチャンネル機能の解析を行った。今後、神経細胞死との関連についてさらに検索を進める予定である。
(3)動物モデルを用いた解析:共同研究で開発中のSCA6のノックインマウスはほぼ完成し現在その表現形や病理所見などを検索中である。また、αTTPノックアウトマウスの作製に成功しその病態を明らかにするとともにビタミンEの投与が治療として使えることを初めて証明した。そのメカニズムの一つは酸化ストレスであるが、このマウスを他の神経変性疾患モデルマウスと掛け合わせることにより、酸化ストレスの神経変性に果たす役割を明らかにすべく研究を推進している。小脳失調症をきたす病態として有名なHIV脳症についても世界で初めてマウスモデルを造ることに成功した。
(4)臨床的ならびに関連領域の研究:SCDで最も多い症状である歩行障害について、特に小脳性失調症と後索型失調症の区別や定量的評価を行うために本学リハビリテーション部と共同にて三次元歩行分析システムと床反力計による検討を進めている。また、多系統萎縮症の特異的封入体であるGCIのコアがα-synucleinの7KD断片からなることを明らかにした。
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