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難治性炎症性眼免疫病のゲノム構造解析による分子遺伝学的発症機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 12307038
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 眼科学
研究機関北海道大学 (2001)
横浜市立大学 (2000)

研究代表者

大野 重昭  北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50002382)

研究分担者 小竹 聡  北海道大学, 医学部・附属病院, 講師 (00186694)
木村 穣  東海大学, 医学部, 教授 (10146706)
猪子 英俊  東海大学, 医学部, 教授 (10101932)
陳 進輝  北海道大学, 医学部・附属病院, 助手 (90236844)
吉田 和彦  北海道大学, 医学部・附属病院, 助手 (90281807)
中村 聡  横浜市立大学, 医学部, 講師 (00237398)
伊藤 典彦  横浜市立大学, 医学部, 助手 (80264654)
内尾 英一  横浜市立大学, 医学部・附属市民総合医療センター, 助教授 (70232840)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
41,810千円 (直接経費: 37,400千円、間接経費: 4,410千円)
2001年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円)
2000年度: 22,700千円 (直接経費: 22,700千円)
キーワードベーチェット病 / HLA-B51 / MICA*009 / マイクロサテライト / 眼免疫病 / 分子遺伝学 / Vogt-小柳-原田病 / ぶどう膜炎 / ヒトゲノムプロジェクト / 疾患感受性 / HLA / MICA / HLA-B51トランスジェニックマウス
研究概要

ベーチェット病,Vogt-小柳-原田病をはじめとした難治性炎症性眼免疫病は,その分子遺伝学的発症機序にHLAが深く関与していることが示唆されている.したがって.HLA遺伝子領域の詳細な解析を行うため,HLAクラスI領域の全塩基配列,1.9Mb(1.9X106bp)を正確に決定した.さらに既存のDNAデータバンクとのホモロジー解析およびGrail, Hexon解析の結果,23個の発現既知遺伝子,12個の発現新遺伝子,22個のESTと一致する領域,67個の偽遺伝子および3個の発現可能な塩基配列の計127個の遺伝子あるいは遺伝子候補領域を見出した.また,この領域に存在するマイクロサテライト(反復配列)を検索した結果,2〜5塩基の反復配列からなる計758個のマイクロサテライトを見出した.また,HLAクラス領域に存在する10数種類のマイクロサテライトを用いて本疾患の原因遺伝子のマッピングを日本人,ギリシャ人,イラン人,イタリア人,サウジアラビア人,トルコ人および中国人について行った.その結果,いずれの民族においても本病の原因遺伝子はMICA〜HLA-B遺伝子間の46kbに絞り込むことが出来た.またベーチェット病の病因遺伝子はHLA-B遺伝子近傍,特にHLA-B遺伝子のハプロタイプの一つであるHLA-B51と高い相関を示すことを報告した.
次に,ベーチェット病患者のHLA-B51遺伝子領域とそのプロモーター領域の塩基配列を決定し,健常者の塩基配列との比較解析を行った結果,HLA-B遺伝子のイントロン領域,プロモーター領域にはいくつかのSNP多型がみられたがベーチェット病特異的な多型はみられなかった.このことから,HLA-B51アリルを特徴づけるSNP多型そのものが,本症発症に関与していると思われた.したがって,ベーチェット病はHLA-B51抗原が病因発症に第二義的に働き,それと関係したその他の遺伝・環境要因がからみ合って症状を発症するものと思われる.また,トルコ人のベーチェット病患者におけるMICAアリル解析を行い,疾患感受性について検討した結果,MICA*009アリル頻度が患者群で有意に上昇していた(R. R. =7.1 P=0.000046)ことがわかった.
以上のことから,ベーチェット病では人種をこえてHLA-B51と第一義的に相関を有し,さらにその他の遺伝子素因として,HLA-B51抗原に連鎖しているMICA*009アリルの有意な増加があり,MIC-A*009-HLA-B*51ミニハプロタイプが本病発症に重要な役割を担っていることが示唆された.
現在,他の難治性眼免疫病についても詳細な検討が進行中である.

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (53件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (53件)

  • [文献書誌] Mizuki N: "Localization of the pathogenic gene of Behcet's disease onto the HLA-B locus by investigation of microsatelite polymorrphism in three different populations"Invest Ophthalmol Visual Sci. 41. 3702-3708 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Uchio E: "Clinical features of acute follicular conjunctivitis caused by herpes simplex virus type 1"Br J Ophthalmol. 84. 968-972 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe Y: "Bacterial infection in the conjunctiva of patients with adenovial conjunctivitis"Jpn J Ophthalmol. 45. 115-115 (2000)

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  • [文献書誌] Tanaka K: "Genetic characterization of adenovirus strains isolated from patients with acute conjunctivitis in the city of Sao Paulo, Brazil"J Med Virol. 61. 143-149 (2000)

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  • [文献書誌] Uchio E: "Tear levels of lnterferon-γ, interleukin-2, interleukin-4 and interleukin-5 in patients with vernal keratoconiunctivitis, atopic keratoconiunctivitis and allergic coniunctivitis"Clin Exp Allergy. 30. 103-109 (2000)

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  • [文献書誌] Saitoh-Inagawa W: "Unique characteristics of lacrimal glands as a part of mucosal immune network : high frequency of IgA-committed B-1 cells and NK1.1+alphabeta T cells"Invest. Ophthalmol Visual Sci. 41. 138-144 (2000)

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  • [文献書誌] Kadonosono K: "Staining of internal limiting membrane in macular hole surgery"Arch Ophthalmol. 118. 1116-1118 (2000)

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  • [文献書誌] Yabuki K: "HLA Testing in Patientswith Uveitis"Int Ophthalmol Clinics. 40. 19-23 (2000)

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  • [文献書誌] Kadonosono K: "Perifoveal microcirculation before and after vitrectomy for diabetic cystold macular edema"Am J Ophthalmol. 130. 740-744 (2000)

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  • [文献書誌] Itoh N: "High prevalence of herpes simplex virus type 2 in acute retinal necrosis syndrome associated with herpes simplex virus in Japan"Am J Ophthalmol. 129. 404-405 (2000)

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  • [文献書誌] Kadonosono K: "Iris neovascularization after vitrectomy combined with phacoemulsification and intraocular lens implantation for proliferative diabeticretiopathy"Ophthalmic Surg Lasers. 32. 19-24 (2000)

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  • [文献書誌] Saitoh-Inagawa W: "Unique characteristics of lacrimal glands as a part of mucosal immune network : high frequency of IgA-committed B-1 cells and NK1.1+alphabeta T cells"Invest. Ophthalmol..Visual. Sci.. 41. 138-144 (2000)

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  • [文献書誌] Mizuki N: "HLA-B*51 allele analysis by the PCR-SBT method and a strong association of HLA-B*51O1 with Japanese patients with Behcet's disease"Tissue Antigens. (in press).

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  • [文献書誌] Mizuki N: "Microsatellite mapping of a susceptibility locus within the HLA region for Behcet's disease using Jordanian patients"Hum Immunol. 62. 186-190 (2001)

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  • [文献書誌] Mizuki N: "HLA class I genotyping including HLA-B*51 allele typing in the Iranian patients with Behcet's disease"Tissue Antigens. 57. 457-462 (2001)

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  • [文献書誌] Miyata N: "Treatment of Vogt-Koyanagi-Harada's disease during pregnancy"Jpn J Opthalmol. 45. 177-180 (2001)

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  • [文献書誌] Imai Y: "Cytokine production and helper T cell subsets in Vogt-Koyanagi-Harada's disease"Current Eye Research. 22. 312-318 (2001)

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  • [文献書誌] Verity D: "Microsatellite mapping of a susceptibility locus within the HLA region for Behcet's disease using Jordanian patients"Hum Immunol. (in press).

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  • [文献書誌] Mizuki N. et al.: "Localization of the pathogenic gene of Behcet's disease onto the HLA-B locus by investigation of microsatelite polymorrphism in three different populations"Invest. Ophtalmol Visual Sci.. 41. 3702-3708 (2000)

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  • [文献書誌] Uchio E. et al.: "Clinical features of acute follicular conjunctivitis caused by herpes simplex virus type 1"Br. J. Ophthalmol.. 84. 968-972 (2000)

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  • [文献書誌] Watanabe et al.: "Bacterial infection in the conjunctiva of patients with adenovial conjunctivitis"Jpn. J. Ophthalmol.. 45. 115-115 (2000)

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  • [文献書誌] Tanaka K et al.: "Genetic characterization of adenovirus strains isolated from patients with acute conjunctivitis in the city of Sao Paulo, Brazil"J. Med. Virol.. 61. 143-149 (2000)

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  • [文献書誌] Uchio E. et al.: "Tear levels of Interferen-g, interleukin-2, interleukin-4 and interleukin-5 in patients with vernal keratoconjunctivitis, atopic keratoconjunctivitis and allergic conjunctivitis"Clin. Exp. Allergy. 30. 103-109 (2000)

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  • [文献書誌] Saitoh-Inagawa W. et al.: "Unique characteristics of lacrimal glands as a part of mucosal immune network: high frequency of IgA-committed B-1 cells and NK1.1+alphabeta T cells"Invest. Ophthalmol. Visual Sci.. 41. 138-144 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kadonosono K. et al.: "Staining of internal limiting membrane in macular hole surgery"Arch. Ophthalmol. Visual Sci.. 118. 1116-1118 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yabuki K. et al.: "HLA Testing in Patients with Uveitis"Int. Ophthalmol. Clinics.. 40. 19-23 (2000)

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  • [文献書誌] Kadonosono K. et al.: "Perifoveal microcirculation before and after vitrectomy for diabetic cystoid macular edema"Am. J. Ophthalmol.. 130. 740-744 (2000)

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  • [文献書誌] Itoh N. et al.: "High prevalence of herpes simplex virus type 2 in aqute retinal necrosis syndrome associated with herpes simplex virus in Japan"Am J. Ophthalmol.. 129. 404-405 (2000)

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  • [文献書誌] Kadonosono K. et al.: "Iris neovascularization after vitrectomy combined with phacoemulsification and intraocular lens implantation for proliferative diabeticretiopath"Ophthalmic Surg. Lasers. 32. 19-24 (2000)

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  • [文献書誌] Saitoh-Inagawa W. et al.: "Unique characteristics of lacrimal glands as a part of mucosal immune network: high frequency of IgA-committed B-1 cells and NK1.1+alphabeta T cells"Invest. Ophthalmol. Visual. Sci.. 41. 138-144 (2000)

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  • [文献書誌] Mizuki N. et al.: "HLA-B^★51 allele analysis by the PCR-SBT method and a strong association of HLA-B^★5101 with Japanese patients with Behcet's disease"Tissue Antigens. (in press).

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizuki N. et al.: "Microsatellite mapping of a susceptibility locus within the HLA region for Behcet's disease using Jordanian patients"Hum. Immunol.. 62. 186-190 (2001)

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  • [文献書誌] Mizuki N. et al.: "HLA class I genotyping including HLA-B^★51 allele typing in the Iranian patients with Behcet's disease"Tissue Antigens. 57. 457-462 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyata N. et al.: "Treatment of Vogt-Koyanagi-Harada's disease during pregnancy"Jpn. J. Opthalmol.. 45. 177-180 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imai Y. et al.: "Cytokine production and helper T cell subsets in Vogt-Koyanagi-Harada's disease"Current eye Research. 22. 312-318 (2001)

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  • [文献書誌] Verity D. et al.: "Microsatellite mapping of a susceptibility locus within the HLA region for Behcet's disease using Jordanian patients"Hum. Immunol.. (in press).

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizuki N: "HLA-B*51 allele analysis by the PCR-SBT method and a strong association of HLA-B*5101 with Japanese patients with Behcet's disease"Tissue Antigens. (in press).

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuki N: "Microsatellite mapping of a susceptibility locus within the HLA region for Behcet's disease using Jordanian patients"Hum Immunol. 62. 186-190 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuki N: "HLA class 1 genotyping including HLA-B*51 allele typing in the Iranian patients with Behcet's disease"Tissue Antigens. 57. 457-462 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Miyata N: "Treatment of Vogt-Koyanagi-Harada's disease during pregnancy"Jpn J Opthalmol. 45. 177-180 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Imai Y: "Cytokine production and helper T cell subsets in Vogt-Koyanagi-Harada's disease"Current Eye Research. 22. 312-318 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Verity D: "Microsatellite mapping of a susceptibility locus within the HLA region for Behcet's disease using Jordanian patients"Hum Immunol. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuki N.: "Localization of the pathogenic gene of Behcet's disease onto the HLA-B locus by investigation of microsatellite polymorphism in three different populations."Invest Ophthalmol Visual Sci. 41. 3702-3708 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuki N.: "HLA-B^*51 allele analysis by the PCR-SBT method and a strong association of HLA-B^*5101 with Japanese patients with Behcet's disease."Tissue Antigens. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuki N.: "Microsatellite mapping of a susceptibility locus within the HLA region for Behcet's disease using Jordanian patients."Hum Immunol. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuki N.: "HLA class I genotyping including HLA-B^*51 allele typing in the Iranian patients with Behcet's disease."Tissue Antigens. (in press).

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Uchio E.: "Tearlevels of Interferon-g, interleukin-2, interleukin-4 and interleukin-5 in patients with vernal keratoconjunctivitis, atopic keratoconjunctivitis and allergic conjunctivitis."Clin Exp Alergy. 30. 103-109 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Saitoh-Inagawa W.: "Unique characteristics of lacrimal glands as a part of mucosal immune network : high frequency of IgA-committed B-1 cells and NK1.1+alphabeta T cells."Invest Ophthalmol Vis Sci. 41. 138-144 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka K.: "Genetic characterization of adenovirus strains isolated from patients with acute conjunctivitis in the city of Sao Paulo, Brazil."J Med Virol. 61. 143-149 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kadonosono K.: "Staining of internal limiting membrane in macular hole surgery."Arch Ophthalmol. 118. 1116-1118 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Uchio E.: "Clinical features of acute follicular conjunctivitis caused by herpes simplex virus type 1."Br J Ophthalmol. 84. 968-972 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kadonosono K.: "Iris neovascularization after vitrectomy combined with phacoemulsification and intraocular lens implantation for proliferative diabeticretinopathy."Ophthalmic Surg Lasers. 32. 19-24 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe Y.: "Bacterial infection in the conjunctiva of patients with adenoviral conjunctivitis."Jpn J Ophthalmol. 45. 115-115 (2001)

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      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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