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糖尿病発症に関連するiSNPマーカーの獲得と遺伝子診断への応用

研究課題

研究課題/領域番号 12357006
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 代謝学
研究機関群馬大学

研究代表者

武田 純  群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (40270855)

研究分担者 堀川 幸男  群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (10323370)
戸村 秀明  群馬大学, 生体調節研究所, 助手 (70217553)
西郡 秀和  日本学術振興会, 特別研究員
西郡 俊絵  日本学術振興会, 特別研究員
研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
43,610千円 (直接経費: 39,500千円、間接経費: 4,110千円)
2002年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
2001年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
2000年度: 25,800千円 (直接経費: 25,800千円)
キーワード2型糖尿病 / 遺伝子異常 / 多因子疾患 / ゲノム / インスリン分泌 / MODY / 転写因子 / EST / iSNP / ヒト膵ラ氏島遺伝子 / MIN6-m9 / マイクロアレイシステム
研究概要

3種類の転写因子遺伝子のcSNPとiSNP解析による感受性遺伝子の同定
<HNF-4a遺伝子>
Thr-130-lleは非糖尿病者においても見い出される変異である。軽度な異常が2型糖尿病の発症リスクとなる可能性を考えて出現頻度を検討したところ、Thr-130-lle変異は2型糖尿病群で有意に高頻度であった。しかし、臨床所見を検討すると、耐糖能とは関連せず、HDLコレステロールと有意の関連を認めた。変異蛋白の機能解析の結果、MIN6細胞では野生型と有意差を認めなかったが、HepG2細胞と肝細胞では有意の機能低下を認めた。従って、同変異は2型糖尿病における肝特異的な表現型のリスク因子となる可能性が明らかとなった。
<Beta2/NeuroD遺伝子>
当初、Ala-45-Thr変異は1型糖尿病と関連すると報告されたが、多施設の検討では現時点で見解の一致はみない。そこで我々は、非MODYの若年症例と健常者について出現頻度を検討したところ、Ara-45-Thr変異は糖尿病群で有意に高頻度で見い出されたので、糖尿病のタイプではなく若年発症のリスク因子であると考えられた。
<LRH-1遺伝子>
SHP遺伝子異常は若年の軽度肥満の原因遺伝子であることを既に報告した。さらに、同遺伝子異常は2型糖尿病発症のリスク因子であることをさらに明らかにした。LRH-1はSHP遺伝子発現の調節因子であり、糖尿病遺伝子の重要な候補である。そこで、同遺伝子についてスクリーニングを実施したところ、多数のSNPを同定した。高感度ハプロタイプの解析により、プロモーター領域の多型と糖尿病発症との間で有意の関連を認めた。転写調節に及ぼす影響を解析したところ、変異は新たな転写抑制因子をリクルートすることが示唆され、下流のインスリン分泌に関連する遺伝子発現が低下することによって、耐糖能障害が生じる機序が考えられた。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (29件)

  • [文献書誌] N.Tonooka, et al.: "High frequency of mutations in the HNF-1a gene(TCF1) in non-obese patients with diabetes of youth in Japanese and identification of a case of digenic"Diabetologia. 45. 1709-1712 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Nishizawa, et al.: "Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments PPARg transactivation"J.Biol.Chem.. 277. 1586-1592 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Sanyal, et al.: "Differential regulation of the orphan nuclear receptor SHP gene promoter by orphan nuclear receptor ERR isoforms"J.Biol.Chem.. 277. 1739-1748 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I.Yoshiuchi, et al.: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1b gene in a Japanese family with MODY"Diabetologia. 45. 154-155 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] A.Saito, et al.: "Sequence analysis and expressional regulation of mRNAs encoding b-subunits of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone in the red-berried newt, Cynops"Biol.Reprod.. 66. 1299-1309 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Mimura, et al.: "Differential expression of two distinct vesicular glutamate transporters in the rat retina"Neuroreport. 13. 1925-1928 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Mori et al.: "The Pro^<12>-Ala substitution in PPAR-γ is associated with resistance to development of diabetes in the general population : Possible involvement in impairment of insulin secretion in individuals with type 2 diabetes"Diabetes. 50. 891-894 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Nishizawa, et al.: "Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments PPARγ transactivation."J. Biol. Chem.. 277. 1586-1592 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Sanyal, et al.: "Differential regulation of the orphan nuclear receptor SHP gene promoter by orphan nuclear receptor ERR isoforms"J. Biol. Chem.. 277. 1739-1748 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I. Yoshiuchi, et al.: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1_ gene in a Japanese family with MODY"Diabetologia. 45. 154-155 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Sanyal, et al.: "Differential regulation of the orphan nuclear receptor SHP gene promoter by orphan nuclear receptor ERR isoforms"J. Biol. Chem.. 277. 1739-1748 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N. Tonooka, et al.: "High frequencies of mutations in the HNF-1_ gene in non-obese patients with diabetes of youth in Japanese and identification of a case of digenic inheritance"Diabetologia. 45. 1709-1712 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M. Hayashi, et al.: "Secretory granule-mediated co-secretion of L-glutamate and glucagon triggers glutamatergic signal transmission in islets of Langerhans"J. Biol Chem.. 278. 1966-1974 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Q. Zhu, et al.: "T130I mutation in HNF-4_ gene is a loss-of-function mutation in hepatocytes and is associated with late-onset Type II diabetes mellitus in Japanese subjects"Diabetologia. in press. (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N.Tonooka, et al.: "High frequency of mutations in the HNF-1a gene (TCF1) in non-obese patients with diabetes of youth in Japanese and identification of a case of digenic"Diabetologia. 45. 1709-1712 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] H.Nishizawa, et al.: "Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments PPARg transactivation"J. Biol. Chem.. 277. 1586-1592 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Sanyal, et al.: "Differential regulation of the orphan nuclear receptor SHP gene promoter by orphan nuclear receptor ERR isoforms"J. Biol. Chem.. 277. 1739-1748 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] I.Yoshiuchi, et al.: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1b gene in a Japanese family with MODY"Diabetologia. 45. 154-155 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] A.Saito, et al.: "Sequence analysis and expressional regulation of mRNAs encoding b-subunits of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone in the red-berried newt, Cynops"Biol. Reprod.. 66. 1299-1309 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Mimura, et al.: "Differential expression of two distinct vesicular glutamate transporters in the rat retina"Neuroreport. 13. 1925-1928 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] H.Nishigori et al.: "Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japanese subjects"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 98. 575-580 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] L.Yu et al.: "Genetic variation in the hepatocyte nuclear factor (HNF)-3α gene does not contribute to maturity-onset diabetes of the young in Japanese"Horm.Metab.Res.. 33. 163-166 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] H.Mori et al.: "The Pro^<12>-Ala substitution in PPAR-γ is associated with resistance to development of diabetes in the general population : Possible involvement in impairment of insulin secretion in individuals with type2 diabetes"Diabetes. 50. 891-894 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Aihara et al.: "Assignment of SLC17A6 (alias DNPI), the gene encoding brain/pancreatic islet-type Na^+- dependent inorganic phosphate cotransporter to human chromosome 11p14.3"Cytogenet.Cell Genet.. 92. 167-169 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] M.Hayashi et al.: "Differentiation-associated Na^+-dependent inorganic phosphate cotransporter (DNPI) is a vesicular glutamate transporter in endocrine glutamatergic systems"J.Biol.Chem.. 276. 43400-43406 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] H.Nishigori, et al.: "Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japanese subjects."Proc.NatI.Acad.Sci.USA.. 98. 575-580 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Q.Zhu et al.: "Identification of misssense mutations in the hepatocyte nuclear factor-3β gene in Japanese subjects with late-onset Type 2 diabetes mellitus."Diabetologia. 43. 1197-1200 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] S.Tanaka et al.: "Identification of a novel dominant-negative mutation in the hepatocyte nuclear factor-1α gene in Japanese early-onset type 2 diabetes."Horm.Metab.Res.. 32. 373-377 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Aihara et al.: "Molecular cloning of a novel brain-type Na^+-dependent inorganic phosphate cotransporter."J.Neurochem.. 74. 2622-2625 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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