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高次脳機能障害モデルの作出,新規薬効評価法の確立と創薬

研究課題

研究課題/領域番号 12357015
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 生物系薬学
研究機関北海道大学

研究代表者

野村 靖幸  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00034041)

研究分担者 周東 智  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70241346)
村山 俊彦  千葉大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90174317)
大熊 康修  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (20127939)
齋藤 洋 (斎藤 洋)  日本大学, 薬学部, 教授 (00012625)
上原 孝  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00261321)
研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
41,570千円 (直接経費: 35,600千円、間接経費: 5,970千円)
2002年度: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)
2001年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円)
2000年度: 15,700千円 (直接経費: 15,700千円)
キーワード老化促進モデルマウス / 連鎖解析 / 学習記憶障害 / グリア細胞株由来 / 神経栄養因子 / 脳虚血 / phosphatidylinositol 4-kinase / GDNF / Phosphatidylinositol 4-kinase / senescence accelerated mouse (SAM) / インターロイキン-1β / サイトカイン / ミエリン / ハマボウフウ
研究概要

老化促進モデルマウス(SAM)のSAMP8系は学習記憶障害を発症する。SAMP8における記憶障害について、とくに海馬における神経栄養因子GDNF発現の加齢に伴う変化を検討した結果、SAMP8若齢期において、海馬におけるGDNF発現量は正常動物に比し、有意に減少していた。SAMP8の学習記憶障害遺伝子は未だ特定されていない。そこでSAMP8の学習記憶障害遺伝子の遺伝様式とその存在位置を特定する目的で、遺伝分析を行ったところ記憶障害責任遺伝子が単一の優性遺伝であることを示した。さらに、記憶障害責任遺伝子のQTL(量的形質遺伝子座)連鎖解析を行ない、1番染色体、12番染色体、13番染色体上に記憶障害責任遺伝子の存在する候補領域を同定した。
L型カルシウムチャネルおよびカルモジュリン拮抗作用を有するCV-159が脳虚血(MCAOモデル)によるニューロン死を保護することが明かとなった。4血管結紮一過性脳虚血モデルラットを用い、脳虚血時に海馬で発現が変化する遺伝子の単離・同定を検討する目的で、Differential Display法を用いて検討した結果、脳虚血後発現が減少する遺伝子としてphosphatidylinositol 4-kinase(PI4-K)を単離した。免疫組織学的検討において、PI4-Kの海馬における発現は、脳虚血後に神経細胞死が認められるCA1領域で特異的に減少した。さらに、PI4-Kの過剰発現はHEK293細胞における細胞死を抑制した。
軽度の脳虚血を負荷すると、その後の脳虚血に耐性を獲得するが、虚血を加える前に、preconditioning処置を加えておくと、転写因子CREBの活性化が九進していることから、大脳皮質虚血耐性現象はCREBを介したシグナルトランスダクションの増強によって生じる可能性が示唆された。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (115件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (115件)

  • [文献書誌] Maekawa, M. et al.: "Involvement of Hg^<2+>-sensitive sulfhydryl groups in regulating noradrenaline release induced by S-nitrosocysteine in rat brain slices"Biochem. Pharmacol.. 59. 839-845 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishiya, T. et al.: "Involvement of nuclear factor-_κB (NF-_κB)signaling in the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene in rat C6 glioma cells"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 275. 268-273 (2000)

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  • [文献書誌] Maekawa, M. et al.: "Stimulation of noradrenaline release by T-588, a cognitive enhancer, in PC12 cells"Jpn. J. Pharmacol.. 82(1). 59-66 (2000)

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  • [文献書誌] Tanaka, S. et al.: "Up-regulation of protein-disulfide isomerase in response to hypoxia/brain ischemia and its protective effect against apoptotic cell death"J. Biol. Chem.. 275(14). 10388-10393 (2000)

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  • [文献書誌] Kitamura, T. et al.: "Enhancement of Ca^<2+>-induced noradrenaline release by vanadate in PC12 cells : possible involvement of tyrosine phosphorylation"Brain Res.. 854. 165-171 (2000)

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  • [文献書誌] Miyazaki, H.et al.: "Glial cell line-derived neurotrophic factor modulates ischemia-induced tyrosine hydroxylase expression in rat hippocampus"Europ. J. Neurosci.. 12. 2032-2038 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ito, A.et al.: "Isolation of 1ch-1S (caspase-2S)-binding protein that partially inhibits caspase activity"FEBS Lett.. 470. 360-364 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshinaga, N. et al.: "Possible involvement of cytosolic phospholipase A_2 in cell death induced by 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP^+),a dopaminergic neurotoxin, in GH3 cells"Brain Res.. 855. 244-251 (2000)

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  • [文献書誌] Okuma, Y. et al.: "Learning deficiency and alterations in acetylcholine receptors and protein kinase C in the brain of senescence-accelerated mouse (SAM)-P10"Mech. Ag. Develop.. 114. 191-199 (2000)

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  • [文献書誌] Hosoi, T. et al.: "Electrical stimulation of afferent vagus nerve induces IL-1β expression in the brain and activated HPA axis"Am. J. Physiol.. 279. R141-R147 (2000)

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  • [文献書誌] Onodera, T. et al.: "Depressive behavior and alteration in receptors of dopamine and 5-hydroxytryptamine in the brain of the senescence accelerated mouse (SAM)-P10"Jpn. J. Pharmacol.. 83. 312-318 (2000)

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  • [文献書誌] Yoshinaga, N. et al.: "Apoptosis induction by a dopaminergic neurotoxin, 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP^+), and inhibition by epidermal growth factor in GH3 cells"Biochem. Pharmacol.. 60. 111-120 (2000)

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  • [文献書誌] Mitsuhashi, S. et al.: "Development of an assay method for activities of serine/threonine protein phosphatase type 2B (calcineurin) in crude extracts"Anal. Biochem.. 278. 192-197 (2000)

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  • [文献書誌] Thang, S.H.et al.: "Inhibition of phospholipase A_2 activity by S-nitroso-cystein in a cyclic GMP-Independent manner in PC12 cells"Europ. J. Pharmacol.. 395. 183-191 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitamura, Y. et al.: "Interleukin-4-inhibited mRNA expression in mixed rat glial and in isolated microglial cultures"J. Neuroimmunol.. 106. 95-104 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naganuma, T. et al.: "Effects of S-nitroso-cysteine on proteins that regulate exocytosis in PC12 cells : inhibitory effects on translocation of synaptophysin and ADP-ribosylation of GTP-binding proteins"Jpn. J. Pharmacol.. 84. 391-398 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tha, K K. et al.: "Changes in expressions of proinflammatory cytokines IL-1β,TNF-α and IL-6 in the brain of senescence accelerated mouse (SAM) P8"Brain Res.. 885. 25-31 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hosoi, T. et al.: "Expression of leptin receptors and induction of IL-1_β transcript in glial cells"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 273. 312-315 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujino, H. et al.: "Extracellular signal regulated protein kinase c-Jun N-terminal kinase are involved in m1 muscarinic receptor-enhanced interleukin-2 production pathway in Jurkat cells"Biol. Pharm. Bull.. 23(10). 1198-1205 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moriya, R. et al.: "The mechanism of nitric oxide-induced apoptosis in human neuroblastoma SH-SY5Y cells"FEBS Lett.. 484. 253-260 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitamura, Y. et al.: "Effects of 15-deoxy-Δ^<12,14> prostaglandin J_2 and interluekin-4 in Toll-like recoptor-4-mutant glial cells"Europ. J. Pharmacol.. 411. 223-230 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakimura, J. et al.: "Release and aggregation of cytochrome c and α-synuclein are inhibited by the antiparkinsonian drugs, talipexole and pramipexole"Europ. J. Pharmacol.. 417. 59-67 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, A. et al.: "Enhancement of arachidonic acid release and prostaglandin F_<2α> formation by Na_3VO_4 in PC12 cells and GH3 cells"Erop. J. Pharmacol.. 417. 19-25 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Maekawa, M. et al.: "Involvement of noradrenaline transporters in S-nitrosocysteine-stimulated noradrenaline release from rat brain slices : existence of functional Na^+-independent transporter activity"Neurochem. Int.. 38. 323-331 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitamura, Y. et al.: "Lipopolysaccharide-induced switch between retinoid receptor (RXR)α and glucocorticoid attenuated response gene (GARG):messenger RNAs in cultured rat microglia"J. Neurosci. Res.. 64. 553-563 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyazaki, H. et al.: "Expression of glial cell line-derived neurotrophic factor induced by transient forebrain ischemia in rats"Brain Res.. 922. 165-172 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nemoto, T. et al.: "Possible involvement of acid transporters on S-nitroso-cysteine-induced inhibition of arachidonic acid release in PC12 cells"Neurosci. Lett.. 311. 117-120 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyazaki, H. et al.: "Expression of ret receptor tyrosine kinase after transient forebrain ischemia is modulated by glial cell line-derived neurotrophic factor in rat hippocampus"Neurosci. Lett.. 318. 1-4 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hosoi, T. et al.: "Subdiaphragmatic vagotomy fails to inhibit intravenous leptin-induced IL-1β expression in the hypothalamus"Am. J. Physiol.. 282. R627-R631 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Araya, R. et al.: "Yeast two-hybrid screening using constitutive-active caspase-7 as bait in the identification of PA28γ as an effector caspase substrate"Cell Death Differ.. 9. 322-328 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hosoi, T. et al.: "Leptin induces IL-1 receptor antagonist expression in the brain"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 294. 215-219 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakimura, J. et al.: "Microglial activation and amyloid-βclearance induced by exogenous heat-shock proteins"Faseb J.. 16. 601-603 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohsawa, K. et al.: "Arachidonic acid release and prostaglandin F_<2α> formation induced by phenylarsine oxide in PC12 cells : possible involvement of secretory phospholipase A_2 activity"Biochem. Pharmacol.. 64. 117-124 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hosoi, T. et al.: "Brain stem is a direct target for leptin's action in the CNS"Endocrinology. 143(9). 3498-3504 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ko, H.S.et al.: "Role of ubiquilin associated with protein-disulfide isomerase in the endoplasmic reticulum in stress-induced apoptotic cell death"J. Biol. Chem.. 277(38). 35386-35392 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hosoi, T. et al.: "Leptin regulates IL-1β expression in the brain via the STAT3-independent mechanisms"Brain Res.. 949. 139-146 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tohda, M. et al.: "The mRNA expression of serotonin 2C subtype receptors uncoupled With inositol hydrolysis in NG108-15 cells"Jpn. J. Pharmacol.. 90. 138-144 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kaneko, M. et al.: "Human HRD1 protects against ER stress-induced apoptosis through ER-associated degradation"FEBS Lett.. 532. 147-152 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakajima, T. et al.: "Relationship between the activation of cyclic AMP responsive element binding protein and ischemic tolerance in the penumbra region of rat cerebral cortex"Neurosci. Lett.. 331. 13-16 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nomura, J. et al.: "The presence and the functions of mnscariric receptors in human T cells : The involvement in IL-2 and IL-2 receptors system"Life Sci.. (in press).

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nomura, J. et al.: "Aβ-induced TNF-α expression and acetylcholine action in mouse glial cells"Life Sci.. (in press).

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hosoi, T. et al.: "Inhibition of leptin-induced IL-1βexpression by glucocorticoids in the brain"Brain Res.. (in press).

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 東田道久 他: "廣川ニューロサイエンス3,新しい神経伝達研究法II(三木直正,野村靖幸 編)"廣川書店. 157-167 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 野村靖幸: "第14改訂 日本薬局方解説書(重信弘毅 編)"廣川書店. (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 村山俊彦 他: "生物学データ集(石原勝敏他 編)"朝倉書店. 1221-1231 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 野村靖幸: "南山堂医学大辞典"南山堂(印刷中). (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 野村靖幸: "ファーマシューティカルノート(百瀬彌寿徳 編)"医学評論社(印刷中). (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Maekawa, M. et al.: "Involvement of Hg^<2+>-sensitive sulfhydryl groups in regulating noradrenaline release induced by S-nitrosocysteine in rat brain slices"Biochem. Pharmacol.. 59. 839-845 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishiya, T. et al.: "Involvement of nuclear factor-_κB (NF-_κB) signaling in the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene in rat C6 gliom a cells"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 275. 268-273 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Maekawa, M. et al.: "Stimulation of noradrenaline release by T-588, a cognitive enhancer, in PC12 cells"Jpn. J. Pharmacol.. 82(1). 59-66 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka, S. et al.: "Up-regulation of protein-disulfide isomerase in resonse to hypoxia/brain ischemia and its protective effect against apoptotic cell death"J. Biol. Chem.. 275(14). 10388-10393 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitamura, T. et al.: "Enhancement of Ca^<2+>-induced noradrenaline release by vanadate in PC12 cells : possible involvement of tyrosine phosphorylation"Brain Res.. 854. 165-171 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyazaki, H. et al.: "Glial cell line-derived neurotrophic factor modulates ischemia-induced tyrosine hydroxylase expression in rat hippocampus"Europ. J. Neurosci.. 12. 2032-2038 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ito, A. et al.: "Isolation of 1ch-1S (caspase-2S)-binding protein that partially inhibits caspase activity"FEBS Lett.. 470. 360-364 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshinaga, N. et al.: "Possible involvement of cytosolic phospholipase A_2 in cell death induced by 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP^+), a dopaminergic neurotoxin, in GH3 cells"Brain Res.. 855. 244-251 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okuma, Y. et al.: "Learning deficiency and alterations in acetylcholine receptors and protein kinase C in the brain of senescence-accelerated mouse (SAM)-P10"Mech. Ag. Develop.. 114. 191-199 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hosoi, T. et al.: "Electrical stimulation of afferent vagus nerve induces IL-1β expression in the brain and activates HPA axis"Am. J. Physiol.. 279. R141-R147 (2000)

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  • [文献書誌] Onodera, T. et al.: "Depressive behavior and alteration in receptors for dopamine and 5-hydroxytryptamine in the brain of the senescence accelerated mouse (SAM)-P10"Jpn. J. Pharmacol.. 83. 312-318 (2000)

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  • [文献書誌] Yoshinaga, N. et al.: "Apoptosis induction by a dopaminergic neurotoxin, 1-methyl-4-pheylpyridinium ion (MPP^+), and inhibition by epidermal growth factor in GH3 cells"Biochem. Pharmacol.. 60. 111-120 (2000)

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  • [文献書誌] Thang, S. H. et al.: "Inhibition of phospholipase A_2 activity by S-nitroso-cysteine in a cyclic GMP-independent manner in PC12 cells"Europ. J. Pharmacol.. 395. 183-191 (2000)

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  • [文献書誌] Kitamura, Y. et al.: "Interleukin-4-inhibited mRNA expression in mixed rat glial and in isolated microglial cultures"J. Neuroimmunol.. 106. 95-104 (2000)

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  • [文献書誌] Naganuma, T. et al.: "Effects of S-nitroso-cysteine on proteins that regulate exocytosis in PC12 cells : inhibitory effects on translocation of synaptophysin and ADP-ribosylation of GTP-binding proteins"Jpn. J. Pharmacol.. 84. 391-398 (2000)

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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