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悪性間葉系腫瘍におけるキメラ型転写因子の標的遺伝子の同定

研究課題

研究課題/領域番号 12470041
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関(財)癌研究会

研究代表者

中村 卓郎  財団法人癌研究会, 癌研究所・発がん研究部, 部長 (00180373)

研究分担者 斎木 由利子  財団法人癌研究会, 癌研究所・発がん研究部, 研究員 (80311223)
研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
15,900千円 (直接経費: 15,900千円)
2002年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2001年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
2000年度: 7,100千円 (直接経費: 7,100千円)
キーワードキメラ型転写因子 / 標的遺伝子 / Ewing肉腫 / 明細胞肉腫 / 転写調節 / EWS-FLI1 / EWS-ATF1 / DIGR法 / 標的遣伝子 / 転写因子
研究概要

ヒト軟部肉腫では腫瘍特異的な染色体相互転座のために二つの遺伝子が互いに融合し、キメラ型転写因子が形成される例が多い。このようなキメラ型転写因子の機能を根本的に理解するために、Ewing肉腫と明細胞肉腫において、EWS-FLI1、EWS-ATF1が細胞内で結合するDNA配列を直接単離し標的遺伝子をDIGR法を用いて同定した。得られた候補遺伝子の腫瘍細胞における発現、さらにキメラ転写因子と野生型転写因子の導入による発現誘導の差を検討した。その結果、明細胞肉腫においてEWS-ATF1の標的遺伝子としてPOSH、ATM、ARNT2、GPP34、NKX6.1、NYD-SP28の各遺伝子を同定した。EWS-ATF1はPOSHに対しては発現を抑制し、他の遺伝子については発現を活性化し、これらの転写調節能は野生型ATF1と異なっていた。POSHは明細胞肉腫では発現が抑制されているが、POSHを外来性に導入すると肉腫細胞のアポトーシスを誘導することが示され、EWS-ATF1がPOSHの抑制を介してアポトーシスを回避させることが腫瘍化の機構として重要である可能性が示唆された。さらにEwing肉腫においては、BCAR3、RPS18、p29がEWS-FLI1の標的遺伝子として同定され、DIGR法の幅広い応用が可能であることが示された。一方、最近染色体転座t(4;19)を有するEwing肉腫においてEWS-ETSとは全く異なる新しいキメラを同定した。このキメラはHMG boxを持つCICとdouble homeodomainを有するDUX4から成っていることが判り、Ewing肉腫形成において新しい分子機構が存在することを示した。今後EWS-ETSキメラとCIC-DUX4キメラの標的遺伝子の差異を検討することでこのような分子発生機構を解明する予定である。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (28件)

  • [文献書誌] Kroon E: "NUP98-HOXA9 expression in hemopoietic stem cells induces chronic and acut myeloid leukemias in mice"EMBO J. 20・3. 350-361 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujino T: "Single-translocation and double-chimeric transcripts : detection of NUP98-HOXA9 in myeloidleukemias with HOXA11 or HOXA13breaks of the chromosomal translocation t(7;11)(p15;p15)"Blood. 99・4. 1428-1433 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki A: "t(7;11)(p15;p15) chronic myeloid leukaemia developed into blastic transformation showing a novel NUP98/HOXA11 fusion"Br J Haematol. 116・1. 170-172 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuruyama T: "Constitutive activation of Stat5a by retrovirus integration in early pre-B lymphomas of SL/Kh strain mice"Proc Natl Acad Sci USA. 99・12. 8253-8258 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jishage M: "Identification of target genes for EWS/ATF-1 chimeric transcription factor"Oncogene. 22・1. 41-48 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Liu P: "Bcl11a signaling is essential for B-and T-cell development"Nat Immunol. (印刷中). (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakamura, T., Yamazaki, Y., Saiki, Y., Moriyama, M., Largaespada, D.A., Jenkins, N. A. and Copeland, N. G.: "Evi9 encodes anovel zinc finger protein that physically interacts with BCL6, a known human B-cell proto-oncogene."Mol. Cell. Biol.. 20. 3178-318* (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saiki Y, Yamazaki Y, Yoshida M, Katoh O, Nakamura T.: "Human EVI9, a homologue of the mouse myeloid leukemia gene, is expressed in the hematopoietic progenitors and down-regulated during myeloid differentiation of HL60 cells."Genomics. 70. 387-391 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kroon E, Thorsteinsdottir U, Mayotte N, Nakamura T Sauvageau G.: "NUP98-HOXA9 expression in hemopoietic stem cells induces chronic and acute myeloid leukemias in mice."EMBO J.. 20. 350-361 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujino T, Yamazaki Y, Largaespada DA, Jenkins NA, Copeland NG, Nakamura T.: "Inhibition of myeloid differentiation by Hoxa9, Hoxb8 and Meis homeobox genes."Exp. Hematol.. 29. 856-863 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujino T, Suzuki A, Ito Y, Ohyashiki K, Hatano Y, Miura I, Nakamura T.: "Single translocation and double chimeric transcripts: Detection of NUP98-HOXA9 in myeloid leukemias with HOXA11 or HOXA13 breaks of the chromosomal translocation t(7;11)(p15;p15)."Blood. 99. 1428-1433 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki A, Ito Y, Sashida G, Honda S, Katagiri T, Fujino T, Nakamura T. Ohyashiki K.: "t(7;11)(p15;p15) chronic myeloid leukemia developed into blastic transformation showing a novel NUP98/HOXA11 fusion."Br. J. Haematol.. 116. 170-172 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuruyama T, Nakamura T. Jin G, Ozeki M, Yamada Y, Hiai H.: "Constitutive activation of Stat5a by retrovirus integration in early pre-B lymphomas of SL/Kh strain mice."Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A.. 99. 8253-8258 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jishage M, Fujino T, Yamazaki Y, Kuroda H, Nakamura T.: "Identification of target genes for EWS/ATF- 1 chimeric transcription factor."Oncogene. 22. 41-49 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Liu P, Keller JR, Ortiz M, Tessarollo L, Rachel RA, Nakamura T. Jenkins NA, Copeland NG.: "Bel11a is essential for normal lymphoid development."Nat. Immunol.. in press..

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujino T: "Single-translocation and double-chimeric transcripts : detection of NUP98-HOXA9 in myeloidleukemias with HOXA11 or HOXA13breaks of the chromosomal translocation t(7 ; 11)(p15 ; p15)"Blood. 99・4. 1428-1433 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki A: "t(7 ; 11)(p15 ; p15) chronic myeloid leukaemia developed into blastic transformation showing a novel NUP98/HOXA11 fusion"Br J Haematol. 116・1. 170-172 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tsuruyama T: "Constitutive activation of Stat5a by retrovirus integration in early pre-B lymphomas of SL/Kh strain mice"Proc Natl Acad Sci USA. 99・12. 8253-8258 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Jishage M: "Identification of target genes for EWS/ATF-1 chimeric transcription factor"Oncogene. 22・1. 41-48 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Liu P: "Bcllla signaling is essential for B-and T-cell development"Nat Immunol. (印刷中). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kroon E: "NUP98-HOXA9 expression in hemopoietic stem cells induces chronic and acute myeloid leumkemias in mice"EMBO J.. 20・(3). 350-361 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Fujino T: "Inhibition of myeloid differentiation by Hoxa9, Hoxb8 and Meis homeobox genes"Exp. Hematol. 29・(7). 856-863 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Fujino T: "Single-iranslocation and double-chimeric transcripts : detection of NUP98-HOXA9 in myeloid leukemlas with HOXA11 or HOXA13 breaks of the chromosomal translocation t(7 ; 11)(p15 ; p15)"Blood. 99・(4). 1428-1433 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki A: "t(7 ; 11)(p15 ; p15) chronic myeloid leukaemia developed into blastic transformation showing a novel NUP98/HOXA11 fusion."Br.J.Haematol.. 116・(1). 170-172 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Nakamura T: "EvI9 encodes a novel zinc finger protein that physically interacts with BCL6, a known human B-cell proto-oncogene product."Mol.Cell.Biol.. 20(9). 3178-3186 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Saiki Y: "Human EVI9, a homologue of the mouse myeloid leukemia gene, is expressed in the hematopoietic progenitors, and down-regulated during myeloid differentiation of HL-60"Genomics. 70(3). 387-391 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kroon E: "NUP98-HOXA9 expression in hemopoietic stem cells induces chronic and acute myeloid leumkemias in mice."EMBO J.. 20(3). 350-361 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Fujino T: "Inhibition of myeloid differentiation by Hoxa9, Hoxb8 and Meis homeobox genes."Exp.Hematol.. (in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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