| 研究課題/領域番号 |
12470118
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
竹内 利行 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00109977)
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| 研究分担者 |
菅野 健太郎 自治医科大学, 医学部, 教授 (60179116)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
13,500千円 (直接経費: 13,500千円)
2002年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
2001年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2000年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
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| キーワード | ガストリン / ガストリン受容体 / フューリン / TGFβ / 被蓋上皮細胞 / 主細胞 / カルパイン / カルパスタチン / 胃粘液上皮 / 萎縮性胃炎 / 胃粘膜上皮 / 胃壁細胞 / 胃主細胞 / TGFβRII受容体 |
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| 研究概要 |
胃粘膜上皮は酸分泌壁細胞、ペプシノゲン分泌主細胞、粘液分泌細胞など、約11種の高次機能細胞から構成されている。我々は、胃粘膜上皮の機能は異なる細胞どうしが相互依存的に接触や傍分泌情報を与え合うことによって構築され、一つの細胞型が増殖、あるいは欠落すると、その細胞群のみならず、他の細胞群も消失し、最終的に粘膜は未分化細胞群に置き替わると考えている。ピロリ菌が胃粘膜上皮(GSM)に感染すると、GSM細胞は脱落し、その母細胞集団が増殖し、腺部の胃酸分泌細胞、ペプシノゲン分泌細胞は徐々に脱分化・脱落する。すなわち、胃粘膜増殖帯上部では壁細胞とGSM細胞、下部では壁細胞と粘膜頚細胞、主細胞間に相互依存的機能維持機構が存在し、一つの細胞型が障害をうけると他の細胞型も機能不全となって、粘膜委縮が始まると考えている。
我々はこの機能維持機構の崩壊にピロリ菌感染で分泌が亢進するガストリンが関与すると考え、高ガストリン血症マウスを作成した。このマウスの胃粘膜は正常の数倍の高さに伸長していたが、壁細胞と主細胞から成る腺部は逆に縮小していた。またGSM06培養細胞をガストリン存在下で培養すると、ガストリン受容体発現が上昇し、増殖が促進した。従って細胞増殖刺激によりGSM細胞の機能が低下し、結果的には壁細胞も脱分化することが明らかとなった。
我々はカルシウム依存性蛋白分解酵素カルパインの4種類のアイソフォーム、mCL、μCL、nCL2、nCL4が胃粘膜に存在し、nCL2はTop-pit、mCLは増殖帯より上部のpit細胞、μCLは壁細胞領域、nCL4は主細胞領域に発現していることを見出した。nCL2はカルパインのインヒビター、カルパスタチンは胃粘膜増殖帯からmid-pit領域で強く発現、mCLとオーバーラップしている。GSM細胞はカルパスタチンの発現が消失するとカルパインが活性化され、細胞間の接着が緩み、胃内腔に脱落すると考えられる。アデノウィルスベクターでカルパスタチンをGSM細胞に高発現させると細胞移動が抑制される。カルパインは細胞間接着因子群エズリン、タリン、Rhoなどを分解することが知られているのでpit細胞が胃内腔に脱落する段階で作用していると考えられる。
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