| 研究課題/領域番号 |
12470125
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
新津 洋司郎 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10045502)
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| 研究分担者 |
田辺 裕史 帝人(株), 創薬第二研究所・創薬化学グループ, 統轄
高山 哲治 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10284994)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
9,700千円 (直接経費: 9,700千円)
2001年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
2000年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
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| キーワード | GST-π / ACF / 大腸癌 / 化学予防 / グルタチオンアナログ |
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| 研究概要 |
1.目的
本研究は、GST-πの活性を特異的に阻害するグルタチオンアナログ(以下GA)を合成し、ラット大腸発癌モデルを用いて予防効果を検討するとともに、ヒトACFに対するアポトーシス誘導効果についても検討する。さらに、動物を用いて毒性試験などを行い、癌予防薬としての臨床応用に向けた開発を行う。
本年度は、昨年度合成したGA(γ-Glutamy1-S-(benzy1)cysteinyl phenylglycine diethylester)を用いて、ラットACFに対する抑制効果を検討するとともに、ヒトACFに対するアポトーシス誘導効果、ならびに動物を用いて毒性試験を行った。
2.方法と結果
(1)GAのラット発癌モデルにおけるACF抑制効果の検討
ラットにazoxymethaneを投与し、GAを連日腹腔内投与して3ヶ月後に全大腸のACF数を計測したところ、対照群では平均14.3±4.1個であったのに対し、GA投与群では平均5.7±1.9個と有意な減少を認めた。
(2)合成GAのヒトACF組織に対するアポトーシス誘導効果の解析
ヒトACF組織をGA(50μM)にて前処理した後、二次胆汁酸(Deoxycholic acid 5OOμM)にて培養してTUNEL法にてアポトーシスの解析を行ったところ、TUNEL陽性細胞は%に認められ、対照群(%)よりも有意に高い値であった。
(3)合成GAの毒性試験
GAをマウスに投与して急性毒性を検討したところ、LD50=700〜1000mg/kgと極めて高値であり、安全性の高い化合物であることが示唆された。また、14C標識したGAをマウスに投与して血中半減期を検討したところ、約90分であった。
3.結論
以上のことから、GST-π活性を特異的に阻害するGAは大腸癌に対する予防効果を有することが示された。さらに、GAはLD5Oが高く、安全性の高い薬剤であることが示唆された。
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