肺癌細胞の化学療法剤耐性形質獲得過程におけるp73アポトーシス経路の関与

• 研究課題/領域番号: 12470133
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 萩原 弘一 東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (00240705)
• 研究分担者: 田澤 立之 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (70301041) ; 西條 康夫 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10270828) ; 貫和 敏博 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (40129036) ; 鳴海 晃 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (30302219)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 13,700千円 (直接経費: 13,700千円); 2001年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円); 2000年度: 9,100千円 (直接経費: 9,100千円)
• キーワード: p73 / p63 / p53 / dominant-negative / NCI-H1155 / 肺癌細胞株 / double mutation / 転写活性能 / c-ab1 / シスプラチン / 増殖抑制 / アポートシス / 肺癌 / 細胞株 / 肺癌細胞 / アポトーシス / 変異遺伝子 / p21 / 化学療法 / 誘導遺伝子

研究概要

癌抑制遺伝子p53のファミリー遺伝子であるp73を中心に,p63もふくめて検討を行なった.その結果,肺癌細胞株においてp73遺伝子の変異を高頻度に認めたため,その肺発癌における役割に関してさらなる検討を加えることを目的として,変異p73遺伝子のその遺伝子機能に対する影響を検討した.3種の肺癌細胞株にp73遺伝子の異常が認められたが,そのうち,特にNCI-H1155にみられた異常が特に興味深いものであった.NCI-H1155のp73遺伝子は,そのDNA結合領域内に異常を持っており,この異常は蛋白の核局在には影響を与えず,蛋白の転写活性は消失していた.さらに,p73のコロニー形成能も消失していた.変異蛋白は,野生型蛋白との共存下で,野生型蛋白の機能を阻害した.よって,このmutationは,dominant-negativeなmutationであることが明らかとなった.さらにNCI-H1155は,p53にも,そのDNA結合領域内にinactivatingな異常を有していることも確認した.これらの結果は,p53,p73が同時に抑制されることが,発癌上有利に働く可能性があることを示唆している.p53と比較し,p73の遺伝子異常がそれほど認められないため,p73を通るアポトーシス経路の重要性に関しては議論の多いところである.我々の結果は,p73依存性アポトーシス経路の重要性を示唆するものである.

研究成果

• [文献書誌] Hagiwara et al.: "Wrapper arms" strategy to construct multi-component plasmids using 3-piece ligation"Biotechniques. 29. 34-36 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Usui et al.: "N-terminal deletion augments the cell-death inducing activity of BAX in the adenoviral gene delivery to non-small cell lung cancers"Oncogene. (In press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Maemondo et al.: "Targeting angiogenesis and HGF function using an adenoviral vector expressing the HGF antagonist NK4 for cancer therapy"Molecular Therapy. 5. 177-185 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Koinuma et al.: "Successful treatment of a case with rapidly progressive Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) using cyclosporin A and corticosteroid"Internal Medicine. 41. 26-29 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Pradono et al.: "Gene transfer of thromboxane A(2) synthase and prostaglandin I(2) synthase antithetically altered tumor angiogenesis and tumor growth"Cancer Research. 62. 63-66 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kikuchi et al.: "Clarithromycin suppresses lipopolysaccharide-induced interleukin-8 production by human monocytes through AP-1 and NF-κB transcription factors"Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 49. 745-755 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hagiwara, K. and McMenamin, M.G.: ""Wrapper arms" strategy to construct multi-component plasmids using 3-piece ligation"Biotechniques. 29. 34-36 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Usui, K., Narumi, K., Saijo, Y., Koyama, S., Maemondo, M., Kikuchi, T., Tazawa, R., Hagiwara, K., Ishibashi, Y., Ohta, S., Nukiwa, T.: "N-terminal deletion augments the cell-death inducing activity of BAX in the adenoviral gene delivery to non-small cell lung cancers."Oncogene. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Maemondo M., Narumi K., Saijo Y., Usui K., Tahara M., Tazawa R., Hagiwara K., Matsumoto K., Nakamura, T., Nukiwa T.: "Targeting angiogenesis and HGF function using an adenoviral vector expressing the HGF antagonist NK4 for cancer therapy"Mol Ther. 5. 177-85 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koinuma D., Miki M., Ebina M., Tahara M., Hagiwara K., Kondo T., Taguchi Y., Nukiwa T.: "Successful treatment of a case with rapidly progressive Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) using cyclosporin A and corticosteroid"Intern Med. 41. 26-9 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Pradono P., Tazawa R., Maemonod M., Tanaka M., Usui K., Saijo Y., Hagiwara K., Nukiwa T.: "Gene transfer of thromboxane A(2) synthase and prostaglandin I(2) synthase antithetically altered tumor angiogenesis and tumor growth"Cancer Res. 1;62. 63-6 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kikuchi, T., Hagiwara, K., Honda, Y., Gomi, K., Kobayashi, T., Takahashi, H., Tokue, Y., Watanabe A. and Nukiwa, T.: "Clarithromycin suppresses lipopolysaccharide-induced interleukin-8 production by human monocytes through AP-1 and NF-kB tanscription factors"Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 49. 745-755 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Osawa, H., Shitara, Y., Shoji, Mogi, A., Kuwano, H., Hagiwara, K., Takenoshita, S.: "Mutation analysis of transforming growth factor beta type II receptor, smad2, smad3, and smad4 in esophageal squamous cell carcinoma"International Journal of Oncology. 17. 723-728 (2001)
• [文献書誌] Kawate, S., Ohwada, S., Hamada, K., Koyama, T., Takenoshita, S., Morishita, Y., Hagiwara, K.: "Mutational analysis of the Smad6 and Smad7 genes in hepatocellular carcinoma"International Journal of Molecular Medicine. 8. 49-52 (2001)
• [文献書誌] Yanaihara, N., Kohno, T., Takakura, S., Takei, K., Otsuka, A., Sunaga, N., Takahashi, M., Yamazaki, M. Tashiro, H., Fukuzumi, Y., Fujimori, Y., Hagiwara, K., Tanaka, T., Yokota, J.: "Physical and Transcriptional Map of a 311-kb Segment of Chromosome 18q21, a Candidate Lung Tumor Suppressor Locus"Genomics. 72. 169-179 (2001)
• [文献書誌] Nagashima, M., Shiseki, M., Miura, K., Hagiwara, K., Linke, S.P., Pedeux, R., Wang, X.W., Yokota, J., Riabowol, k., Harris, C.C.: "DNA damage-inducible gene p33ING2 negatively regulates cell proliferation through acetylation of p53"Proceedings of National Academy of Science, U.S.A. 98. 9671-9676 (2001)
• [文献書誌] Pradono P, Tazawa R, Maemondo M, Tanaka M, Usui K, Saijo Y, Hagiwara K, Nukiwa T.: "Gene transfer of thromboxane A(2) synthase and prostaglandin I(2) synthase antithetically altered tumor angiogenesis and tumor growth"Cancer Research. 62. 63-66 (2002)
• [文献書誌] Kikuchi, T., Hagiwara, K., Honda, Y., Gomi, K., Kobayashi, T., Takahashi, H., Tokue, Y., Watanabe, A., Nukiwa, T.: "Clarithromycin suppresses lipopolysaccharide (LPS)-mediated interleukin-8 (IL-8)production from human monocytes through AP-1 and NF-kB transcription factors"Journal of Antimicrobial Chemotherapy. (in press).