ケモカインシグナル伝達系の神経免疫疾患における意義:病態解析と治療応用

• 研究課題/領域番号: 12470139
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 小野寺 宏 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (20214207)
• 研究分担者: 藤原 一男 東北大学, 医学部附属病院, 助教授 (70280873) ; 糸山 泰人 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30136428) ; 義江 修 近畿大学, 医学部, 教授 (10166910)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2001年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 重症筋無力症 / 胸腺 / ケモカイン / 多発性硬化症 / ホーミング / 神経免疫疾患 / エオタキシン

研究概要

神経免疫疾患におけるケモカインシグナルを検討した.未治療重症筋無力症患者の末梢T細胞のケモカインシグナルは胸腺組織型により異なっており,とくにTh1シグナルに関与するケモカイン受容体であるCXCR3の発現レベルが胸腺腫合併患者において有意に減少していること,胸腺腫内CXCR3陽性CD4 T細胞数が有意に増加している事が明らかになった.過形成胸腺合併患者ではTh2型ケモカイン受容体CCR3とTh1型受容体CCR1の発現レベルが有意に増加していた.これらのケモカイン受容体発現レベルは治療後の慢性期には正常化していた.末梢血のナチュラルキラー細胞数およびナチュラルキラーT細胞数も過形成胸腺合併患者と胸腺腫合併患者の間で差を認めた.このことから,重症筋無力症(とくに胸腺腫合併患者)ではTh1を介するシグナル異常が優位だがTh2シグナル変化も存在すること,これらの変化はステロイドや胸腺摘出術により正常化に向かうことが明らかになった.胸腺におけるケモカイン発現レベルを解析した結果,ケモカインCCL21の発現レベルが過形成胸腺症例でのみ選択的に増加しており胸腺腫では有意の増加が認められないことが明らかになった.胸腺細胞のCCL21への遊走も過形成胸腺のみで著明に亢進していた.リンパ球のリンパ組織へのホーミングにはCCL21の受容体であるCCR7が不可欠であるため,CCL21の発現増加が過形成胸腺合併重症筋無力症患者の病態に本質的な役割を担っていると考えられる.多発性硬化症では再発時髄液中T細胞でのTh1型ケモカイン受容体発現率が上昇しており,緩解期にもCXCR3陽性T細胞数の増加が認められた.ケモカインシグナルの解析による病状(再発・悪化)の評価とケモカインシグナル制御による治療が期待される.

研究成果

• [文献書誌] Misu T, Oncdera H, et al.: "Chemokine receptor expression on T cells in blood and cerebrospinal fluid at relapse and remission of multiple sclerosis"J. Neuroimmunology. 114. 207-212 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nagata T, Onodera H, et al.: "Decreased expression of c-myc genes in thymuses from myasthenia gravis patients"J. Neuroimmunology. 115. 199-202 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tsuda T, Onodera H, et al.: "Impaired chemosensitivity of hypoxia is a marker of multiple system atrophy"Annals of Neurology. 52. 367-371 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Onodera H. et al.: "Effect of 10-T static magnetic field on human peripheral blood immune cells"Radiation Research. (in press). (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mitu T, Onodera H, Fujihara K, Matsushima K, Yoshie O, Okita N, Takase S, Itoyama Y: "Chemokine receptor expression on T cells in blood and cerebrospinal fluid at relapse and remission of multiple sclerosis: imbalance of Th1/Th2-associated chemokine signaling"J Neuroimmunol. 114. 207-12 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nagata T, Onodera H, Ohuchi M, Suzuki Y, Tago H, Fujihara K, Ishii N, Sugamura K, Shoji Y, Handa M, Tabayashi K, Itoyama Y: "Decreased expression of c-myc family genes in thymuses from myasthenia gravis patients"J Neuroimmunol. 115. 199-202 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsuda T, Onodera H, Okabe S, Kikuchi Y, Itoyama Y: "Impaired chemosensitivity to hypoxia is a marker of multiple system atrophy"Ann Neurol. 52. 367-71 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Onodera H, Jin Z, Chida S, Suzuki Y, Tago H, Itoyama Y: "Effects of 10-Tesia static magnetic field on human peripheral blood immune cells"Radiation Research. (in press). (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Onodera H. et al.: "Effect of 10-T static magnetic field on human peripheral blood immune cells"Radiation Research. (in press). (2003)
• [文献書誌] Tsuda T, Onodera H. et al.: "Impaired chemosensitivity to hypoxia is a marker of multiple system atrophy"Annals of Neurology. 52. 367-371 (2002)
• [文献書誌] 小野寺 宏: "ケモカイン"医学のあゆみ(21世紀の神経免疫学). 36-39 (2002)
• [文献書誌] 田郷英昭, 小野寺 宏他: "重症筋無力症患者胸腺におけるCCRクリガンドの発現の検討"神経免疫学. 100 (2003)
• [文献書誌] 小野寺宏: "ケモカイン"医学のあゆみ(別冊 21世紀の神経免疫学). 36-39 (2002)
• [文献書誌] 小野寺宏: "重症筋無力症の分子免疫学"Molecular Medicine. 37. 122-130 (2001)
• [文献書誌] Nagata T, Onodera H. 他: "Decreased expression of c-myc genes in thymuses from myasthenia gravis patients"J. Neuroimmunol. 115. 199-202 (2001)
• [文献書誌] Misu T, Onodera H. 他: "Chemokine receptor expression on Tcells in blood and cerebrospinal fluid at relapse and remission of multiple Sclerosis"J. Neuroimmunal. 114. 207-212 (2001)
• [文献書誌] 小野寺 宏: "多発性硬化症 EBM"臨床医. 27. 1580-1583 (2001)
• [文献書誌] 小野寺 宏: "重症筋無力症におけるケモカイン"Neuroimmunology. 9. 229-232 (2001)
• [文献書誌] Onodera H,Okabe S,Kikuchi Y,Tsuda T.Itoyama Y.: "Impaired chemosensitivity and perception of dyspnoea in Parkinson's disease"Lancet. 356. 739-740 (2000)
• [文献書誌] Onodera H,Okabe S,Kikuchi Y Tsuda T,Itoyama Y.: "Parkinson's disease and impaired chemosensitivity to hypoxia."Lancet. 356. 2099-2099 (2000)
• [文献書誌] Misu T,Onodera H 他: "Chemokine receptor expression on T-cells in blood and cerebrospinal fluid at relapse and emission of multiple sclerosis"Journal of Neuroimmunology. 114. 207-212 (2001)
• [文献書誌] Natagat T,Onodera H 他: "Decreased expression of c-myc family genes in thymuses from myasthenia gravis patients"Journal of Neuroimmunology. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] 小野寺宏,鈴木靖士 他: "重症筋無力症胸腺細胞におけるケモカイン受容体発現細胞の変化"Neuroimmunology. 9. 84-85 (2001)
• [文献書誌] 鈴木靖士,小野寺宏 他: "重症筋無力症における胸腺摘出術前後でのケモカイン受容体発現細胞の変化Th1/Th2バランスの検討"Neuroimmunology. 9. 86-87 (2001)