| 研究課題/領域番号 |
12470144
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
太田 成男 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (00125832)
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| 研究分担者 |
大澤 郁朗 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (30343586)
金森 崇 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (30333115)
麻生 定光 日本医科大学, 老人病研究所, 助教授 (70167914)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
14,400千円 (直接経費: 14,400千円)
2002年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2001年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2000年度: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
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| キーワード | アルデヒド脱水素酵素 / アルツハイマー病 / ミトコンドリア / ヒドロキシノネナール / 酸化ストレス / 遺伝子多型 / コホート研究 / 過酸化脂質 / 神経変性疾患 / 4-ヒドロキシノネナール / 細胞死 / 遺伝子導入 / ALDH2 / トランスジェニックマウス / 活性酸素 / 老化 / PC12 / アンチマイシンA / アルデヒド化合物 / 神経細胞死 / 脳変性疾患 |
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| 研究概要 |
ミトコンドリアに局在するアルデヒド脱水素酵素ALDH2は、エタノール代謝においてアセトアルデヒドから酢酸への反応を触媒する。その一塩基置換の遺伝子多型であるALDH2^*2はドミナント・ネガティブに働き、ALDH2活性を抑制する。我々は、ALDH2^*2が晩期発症型アルツハイマー病(AD)の危険因子であり、ALDH2^*2をもつ健常人集団の血清には、過酸化脂質がより多く蓄積していることを示した。過酸化脂質は、毒性の強いアルデヒド類である4-ヒドロキシ-2-ノネナール(4-HNE)に自然に変換されることから、4-HNEがALDH2の標的基質であることを想定した。
すなわち、ALDH2酵素活性が低下すると4-HNEが蓄積し、毒性を発揮すると想定した。
この想定を証明するために、マウス型ALDH2^*2遺伝子をPC12細胞に導入し、ALDH2活性をドミナント・ネガティブ低下させた。そして、ALDH2活性欠損株に酸化ストレスを与えると、4-HNEの蓄積と細胞死が促進されることを証明して、この仮説が正しいことを証明した。
すなわち、ALDH2は酸化ストレスへの防御機構として働いていることが示唆された。
次に個体レベルにおいてALDH2活性の欠失が及ぼす影響を調べるため、アクチン・プロモーター下にマウスのALDH2^*2を挿入し、トランスジェニック(Tg)マウスを作製した。3系統のTgマウスについて解析したところ、骨格筋において、過酸化脂質の分解物であるマロンジアルデヒドと4-ヒドロキシアルケナールが蓄積していた。しかも、筋繊維は生後直後正常であり、age-dependentの筋繊維の萎縮であることを見いだした。そこで、ALDH2欠損マウスでは、酸化ストレスが亢進されていることが推定された。さらに、ALDH2欠損筋繊維では、ミトコンドリア脳筋症の指標であるragged-red-fiberとミトコンドリアの凝集が認められた。
このTgマウスでは、ALDH2^*2によりALDH2活性が抑制され、酸化ストレスによって生じるアルデヒド類の解毒能が低下した結果として筋萎縮が生じたものと考えられる。ragged-red fiberが出現したことから、ミトコンドリア脳筋症のモデル動物となる可能性がある。
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