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心筋虚血耐性獲得におけるアデノシン産生酵素-受容体活性化とその情報伝達機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 12470153
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関大阪大学

研究代表者

増山 理 (2001)  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70273670)

北風 政史 (2000)  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20294069)

研究分担者 葛谷 恒彦  大阪樟蔭女子大学, 学芸学部, 教授 (80150340)
多田 道彦  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90093434)
堀 正二  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20124779)
高島 成二  大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
佐藤 秀幸  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70167435)
宮崎 純一  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10200156)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
14,100千円 (直接経費: 14,100千円)
2001年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
2000年度: 10,200千円 (直接経費: 10,200千円)
キーワードアデノシン / ecto-5'-nucleotidase / PKC / KATPチャネル / P70S6キナーゼ / P38MAPK / プレコンディショニング / 心筋梗塞 / 心不全 / cDNAマイクロアレイ / 遺伝子発現 / 多施設臨床試験 / KATPチャネル開口剤
研究概要

我々はアデノシン産生酵素であるecto-5'-nucleotidaseを過剰発現させたマウスの作成に成功した。in vivoの系にて冠動脈を30分虚血・2時間再灌流した後に心筋梗塞サイズを測定したところ、コントロール群の49%に比べ、24%と著明に心筋梗塞サイズが縮小した。虚血刺激でecto-5'-nucleotidaseはすばやく活性化され、アデノシン産生が増加していた。またこれを用いて虚血再灌流に伴う遺伝子発現の変化をcDNAマイクロアレイにて評価した。虚血時に産生されるアデノシンは虚血に対して保護的に作用していることが示された。
健常ビーグル犬のプレコンディショニングモデルでは90分虚血・6時間再灌流に伴う心筋梗塞サイズが著明に縮小し、それらがPKC阻害剤・ecto-5'-nucleotidase阻害剤・アデノシンAl受容体阻害剤・P38MAPK阻害剤で完全に消失、あるいは細胞膜/ミトコンドリアKATPチャネル阻害剤で各々部分的に消失することを見出した。これらは虚血再灌流で確かに活性化される為、プレコンディショニングの心筋保護メカニズムにこれらの因子が重要な役割を担っていることが判明した。また48時間後に発生するセカンドウィンドウに関してp70S6Kを阻害すると、その効果が消失することも見出した。よって、狭義のプレコンディショニングとは異なる経路を介して心筋保護効果を発現していることが見出された。次に、健常ビーグル犬の心筋組織より採取したmRNAから犬遺伝子ライブラリーを作成し、10000種類のメッセンジャー解析が同時に出来る犬cDNAアレイシステムを構築中で、その前段階として約100種類の既知メッセンジャーRNAが一度に解析できるcDNAアレイ試作品の開発に成功した為、麻酔開胸犬にて3時間の選択的冠動脈低灌流モデルから得られた虚血部心筋組織と非虚血部心筋組織の遺伝子発現を比較し、そのうち約15種類の遺伝子に有意な増減が見られた。
臨床的検討においては、我々は(アデノシンに体内ですばやく代謝される)ATP製剤、及びKATPチャネル開口剤・ヒトANP製剤をそれぞれ心筋梗塞症例の超急性期に投与する多施設臨床試験(前者:COATスタディー、後者:J-WINDスタディー)、あるいはアデノシン再取り込み阻害剤ジピリダモールを軽度症候性の慢性心不全症例に継続投与して左心機能予後、運動耐容能予後、生命予後を検討する多施設臨床試験(ROADスタディー)を、各施設倫理委員会の承認の下に開始した。COATスタディーでは約40例のエントリーにて心筋梗塞発症1年後の左心機能予後が有意に改善している事が確認された。ROADスタディーでは現在5名が1年の経過観察を終了し、実薬群でいずれも運動耐容能の増大と血漿BNP値の低下および血中アルドステロン値の低下を認め、さらに試験を進行中である。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (26件)

  • [文献書誌] Sanada, Kitakaze, Takashima, Hori et al.: "Role of the Mitochondrial and Sarcolemmal KATP Channels in Ischemic Preconditioning on the Canine Heart"Am J Physiol Heart Circ Physiol. 280・1. H256-H263 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sanada, Kitakaze, Takashima, Kuzuya, Hori et al.: "Role of Phasic Dynamism of P38 Mitogen-activated Protein Kinase Activation in the Ischemic Preconditioning on the Canine Heart"Circ Res.. 88・2. 175-180 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sanada, Kitakaze, Takashima, Kuzuya, Hori et al.: "Cardioprotective Effect Afforded by Transient Exposure to Phosphodiesterase-III Inhibitors"Circulation.. 104・6. 705-710 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitakaze, Takashima, Sanada, Hori et al.: "Role of cellular acidosis in production of nitric oxide in canine ischemic myocardium"J Mol Cell Cardiol.. 33・9. 1727-1737 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asanuma, Kitakaze, Takashima, Sanada, Hori et al.: "Nifedipine limits infarct size via NO-dependent mechanisms in dogs"Basic Res Cardiol.. 96・5. 497-505 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asakura, Kitakaze, Takashima, Sanada, Hori et al.: "Adenosine-induced cardiac gene expression of ischemic murine hearts revealed by cDNA Array Hybridization"Jpn Circ J.. (in press).

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitakaze M, Asanuma H, Takashima S, Minamino T, Ueda Y, Sakata Y, Asakura M, Sanada S, Kuzuya T, Hori M.: "Nifedipine-induced coronary vasodilation in ischemic hearts is attributable to bradykinin- and NO-dependent mechanisms in dogs"Circulation. 101. 311-7 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitakaze M, Node K, Asanuma H, Takashima S, Sakata Y, Asakura M, Sanada S, Shinozaki Y, Mori H, Kuzuya T, Hori M.: "Protein Tyrosine Kinase Is Not Involved in the Infarct Size Limiting Effect of Ischemic Preconditioning in Canine Hearts"Circ Res.. 87. 303-8 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sanada S, Kitakaze M, Asanuma H, Harada K, Ogita H, Node K, Takashima S, Sakata Y, Asakura M, Shinozaki Y, Mori H, Kuzuya T, Hori M.: "Role of the Mitochondrial and Sarcolemmal KATP Channels in Ischemic Preconditioning on the Canine Heart"Am J Physiol Heart Circ Physiol. 280. H256-63 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sanada S, Kitakaze M, Papst PJ, Hatanaka K, Asanuma H, Aki T, Shinozaki Y, Ogita H, Node K, Takashima S, Asakura M, Kuzuya T, Mori H, Terada N, Yoshida Ki, Hori M.: "Role of Phasic Dynamism of P38 Mitogen-activated Protein Kinase Activation in the Ischemic Preconditioning on the Canine Heart"Circ Res. 88. 175-80 (2001)

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  • [文献書誌] Sanada S, Kitakaze M, Asanuma H, Papst PJ, Node K, Liao Y, Shinozaki Y, Ogita H, Takashima S, Sakata Y, Asakura M, Kuzuya T, Terada N, Mori H, Hori M.: "Cardioprotective Effect Afforded by Transient Exposure to Phosphodiesterase-III Inhibitors. -The Role of Protein Kinase A and P38 Mitogen-activated Protein Kinase-"Circulation. 104. 705-10 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asanuma H, Kitakaze M, Funaya H, Takashima S, Minamino T, Node K, Sakata Y, Asakura M, Sanada S, Shinozaki Y, Mori H, Kuzuya T, Hori M.: "Nifedipine Limits Infarct Size via NO-dependent Mechanisms In Dogs"Basic Res Cardiol. 96. 497-505 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitakaze M, Asakura M, Sakata Y, Asanuma H, Sanada S, Kuzuya T, Miyazaki J, Takashima S, Hori M.: "cDNA Array Hybridization Reveals Cardiac Gene Expression in Acute Ischemic Murine Hearts"Cardiovasc Drugs Ther.. 15. 125-30 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asanuma H, Kitakaze M, Node K, Takashima S, Sakata Y, Asakura M, Sanada S, Shinozaki Y, Mori H, Tada M, Kuzuya T, Hori M.: "Benidipine, a Long-acting Ca Channel Blocker, Limits Infarct Size via NO-dependent Mechanisms In Dogs"Cardiovasc Drugs Ther.. 15. 225-31 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sanada, Kitakaze, Takashima, Hori et al.: "Role of the Mitochondrial and Sarcolemmal KATP Channels in Ischemic Preconditioning on the Canine Heart"Am J Physiol Heart Circ Physiol.. 280・1. H256-H263 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sanada, Kitakaze, Takashima, Kuzuya, Hori et al.: "Role of Phasic Dynamism of P38 Mitogen-activated Protein Kinase Activation in the Ischemic Preconditioning on the Canine Heart"Circ Res.. 88・2. 175-180 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sanada, Kitakaze, Takashima, Kuzuya, Hori et al.: "Cardioprotective Effect Afforded by Transient Exposure to Phosphodiesterase-III Inhibitors"Circulation.. 104・6. 705-710 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kitakaze, Takashima, Sanada, Hori et al.: "Role of cellular acidosis in production of nitric oxide in canine ischemic myocardium"J Mol Cell Cardiol.. 33・9. 1727-1737 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Asanuma, Kitakaze, Takashima, Sanada. Hori et al.: "Nifedipine limits infarct size via NO-dependent mechanisms in dogs"Basic Res Cardiol.. 96・5. 497-505 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Asakura, Kitakaze, Takashima, Sanada, Hori et al.: "Adenosine-induced cardiac gene expression of ischemic murine hearts revealed by cDNA Array Hybridization"(in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sanada,Kitakaze,Takashima,Kuzuya,Hori, et al.: "Role of Phasic Dynamism of P38 Mitogen-activated Protein Kinase Activation in Ischemic Preconditioning of the Canine Heart."Circ Res.. 88・2. 175-80 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sanada,Kitakaze,Takashima,Kuzuya,Hori, et al.: "Role of mitochondrial and sarcolemmal K(ATP) channels in ischemic proconditioning of the canine heart."Am J Physiol Heart Circ Physiol.. 280・1. H256-63 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Minamino,Kitakaze,Kuzuya,Hori, et al.: "Inhibition of nitric oxide synthesis induces coronary vascular remodeling and cardiac hypertrophy associated with the activation of p70 S6 kinase ..."Cardiovasc Drugs Ther.. 14・5. 533-42 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kitakaze,Hori.: "Adenosine therapy : a new approach to chronic heart failure."Expert Opin Investig Drugs.. 9・11. 2519-35 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kitakazo,Takashima,Kuzuya,Hori, et al.: "Protoin tyrosine kinase is not involved in the infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning in canine hearts."Circ Res.. 87・4. 303-8 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Node,Kitakaze,Kuzuya,Hori, et al.: "Increased cardiac levels of nitric oxide in patients with chronic heart failure."Am J Cardiol.. 86・4. 474-7 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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