| 研究課題/領域番号 |
12470156
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
堀内 正嗣 愛媛大学, 医学部, 教授 (40150338)
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| 研究分担者 |
岩井 将 (岩井 將) 愛媛大学, 医学部, 助教授 (00184854)
日和田 邦男 愛媛大学, 医学部, 教授 (00108391)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
13,600千円 (直接経費: 13,600千円)
2002年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2001年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2000年度: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円)
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| キーワード | アンジオテンシン / 受容体 / 血管リモデリング / サイトカイン / 転写調節因子 / 遺伝子改変マウス / 血管炎症 / IRF-1 |
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| 研究概要 |
高血圧、高脂血症等に伴う動脈硬化、糖尿病に伴う血管病変、血管傷害に伴うリモデリングのメカニズムなどの解明は、多くの成人病に伴う種々の臓器障害の予防、治療のうえで重要な課題であり、レニンーアンジオテンシン系がこれらの病態に、密接に関与していることはよく知られている。AT1a受容体欠損マウス、AT2受容体欠損マウス、野生型マウス大腿動脈に血管傷害モデルを作成し、AT2受容体による血管リモデリングへの影響を検討したところ、血管傷害に伴いAT1受容体とともに野生型マウスではAT2受容体が特異的に上昇しているおり、AT2受容体欠損マウスでは野生型マウスに比べ、血管平滑筋におけるDNA合成能低下、アポトーシス低下、内膜肥厚増強が観察された。傷害血管におけるケモカインMCP-1,TNF-α,IL-6,IL-1βなどの炎症性サイトカインの産生白血球、マクロフアージの浸潤は、AT2受容体遺伝子欠損マウスで亢進しており、AT2受容体は抗炎症作用を有する事が示された。AT1a受容体欠損マウスでは、逆の変化が認められた。DCAにより得られた、ヒト冠動脈硬化病変では、AT1受容体は主として、血管平滑筋細胞に発現しており、一方、AT2受容体は血管平滑筋細胞の他、線維芽細胞、マクロファージにも発現が認められ、ヒト血管病変形成にもAT2受容体が重要な役割を担っていることが示唆された。次に、R3T3細胞、培養血管平滑筋細胞を用いて、IRF-1の産生に関与する、サイトカインのひとつであるIFN-γが、AT2受容体発現増加に関与していることを見いだした。そこで、一連の炎症反応が引き金となり、IRF-1が産生され、AT2受容体が、血管傷害において、高発現するという仮説を証明するため、IRF-1欠損マウスを用いて検討したところ、IRF-1欠損マウスでは、傷害血管におけるAT2受容体の発現の低下、新生内膜形成、血管平滑筋の増殖抑制、血管平滑筋のアポトーシスが低下していた。
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