| 研究課題/領域番号 |
12470184
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
放射線科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
細井 義夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (50238747)
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| 研究分担者 |
松本 義久 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20302672)
鈴木 紀夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10010050)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
13,100千円 (直接経費: 13,100千円)
2002年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
2001年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
2000年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
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| キーワード | 放射線 / DNA修復 / 癌 / DNA-PK / 放射線感受性 |
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| 研究概要 |
放射線によりDNAには様々な損傷が生じるが、細胞の生死にとって重要なのはDNA2本鎖切断であることがわかっている。DNA2本鎖切断は人間の細胞では主に非相同的末端結合機構により修復が行われることが報告されている。我々は、非相同的末端結合機構の最初のステップであるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)の活性がPI3-キナーゼ阻害剤の1つwortmanninにより阻害され、放射線感受性が高められることを報告した。さらに、我々は培養食道癌細胞の放射線感受性とDNA-PK活性の間に相関関係が認められることを明らかにした。これらのことより、DNA-PK活性阻害により放射線抵抗性癌細胞を選択的に放射線増感できる可能性が示唆される。我々は、直鎖状のS化1本鎖DNA(phosphorothioate oligonucleotides)がDNA-PK活性を強力に抑制することを見出した。S化1本鎖DNAは50nMの濃度でDNA-PK活性をほぼ完全に抑制した。この現象に塩基配列特異性は認められないため、アンチセンスDNAとして作用しているのではないと考えられた。さらに、直鎖状DNA類似物質がDNA-PK活性を抑制することを見出した。直鎖状DNA類似物質が細胞レベルでDNA-PK活性を抑制するかどうかを検討した結果、細胞上清中に加えた場合にもDNA-PK活性が抑制されることが明らかになった。さらに放射線によるDNA2本鎖切断の修復を抑制するかどうかを、パルスフィールドジェルを用いて検討した結果、2本鎖切断の修復は有意に抑制された。直鎖状DNA類似物質は、培養細胞の放射線感受性を高めたが、紫外線感受性を高めることはなかった。また、SCIDマウス由来線維芽細胞の放射線感受性は高めたが、Control細胞の放射線感受性を高めることはなかった。
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