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放射線誘発細胞死のシグナル伝達および核変性の解析

研究課題

研究課題/領域番号 12470185
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 放射線科学
研究機関東京大学

研究代表者

鈴木 紀夫  東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10010050)

研究分担者 平野 和也  東京薬科大学, 薬学部, 講師 (80251221)
榎本 敦  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20323602)
松本 義久  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20302672)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2001年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワード放射線誘発アポトーシス / SAPK / JNK / セラミド / MOLT-4 / p41特異抗体 / MOLT-4細胞 / 放射線細胞死 / p53 / p41
研究概要

放射線に対する細胞応答の中で、上流分子群(P53,SAPK/JNK)の果たす役割や新規誘導タンパクP41がどのように放射線誘発細胞死に関与しているかを解明することを目的とし、照射後、すみやかに細胞死を示すヒトリンパ性白血病細胞株MOLT-4細胞を用い、P53,SAPK/JNKの活性化や細胞死に関与する遺伝子の発現解析、核変成の経時的変化などについて検討した。
X線で照射後、SAPK/JNKの持続的な強い活性化とCaspase/CADの活性化を伴い急速なviabilityの低下と細胞死を呈すが、典型的なDNA ladderは示さない。P53はwildtypeとされ、P21WAF1とともに照射後増加する。
1.viabilityの低下が酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤(D609)によって抑制された(P53,WAF-1誘導を阻害することなしに)。このことからMOLT4細胞死の誘導には一過性ではなく持続的で高いSAPK/JNK活性化を伴うP53非依存性セラミド経路も重要であると考えられた。
2.SAPK/JNKのdownstream target分子の解析の結果、HSP27のリン酸化によるCaspase活性化の阻害とc-Myc発現の低下を伴っていることが判明した。
3.ミトコンドリアからのチトクロームc流出を伴っていることがミトコンドリアの細胞分画とチトクロームC抗体染色により、又、ミトコンドリアトラッカーによる膜電位低下も確認された。
4.放射線誘発細胞死シグナル伝達におけるP53経路に関して、Bax, PIG3,Noxa, PUMAについて、Westernブロッティング、RT-PCR等を用いて解析した結果、Noxaの可能性が示唆された。
5.DNA fragmentation,核変性実験、CAD/ICADの発現やCaspase活性に異常はなく、Caspase阻害剤によってDNA fragmentationは抑制された。
6.P41に関しては、特異的抗体の作製を終了したが、細胞における動態解析やP41-cDNAのtransfection実験については継続中。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (45件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (45件)

  • [文献書誌] Matsumoto, Y.: "Cleavage and phosphorylation of XRCC4 protein induced by X-irradiation"FEBS Lett.. 478. 67-71 (2000)

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  • [文献書誌] Tomita, M.: "Sensitization by wortmannin of heat-or X-ray induced cell death in cultured chinese hamsterV79 cells"J. Radiat. Res.. 41. 93-102 (2000)

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  • [文献書誌] Enomoto, A.: "Involvement of SAPK/JNK pathway in X-ray-induced rapid cell death of human T-cell leukemia cell line MOLT-4."Cancer Lett.. 155. 137-144 (2000)

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  • [文献書誌] Sakata, K.: "Expression of Genes involved in Repair of DNA Double-strand Breaks in Normal and Tumor Tissues"Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.. (2000)

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  • [文献書誌] Morita, A.: "p41as a possible marker for cell death is generated by caspase cleavage of p42/SET β in irradiated MOLT-4 cells"Biochemical and Biophysical Research Communications. (2000)

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  • [文献書誌] Y.Kang: "Increased expression after X-irradiation of MUC1 in cultured human colon carcinoma HT-29 cells"Jpn. J. Cancer Res.. 91. 324-330 (2000)

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  • [文献書誌] H.-J.Zhao: "DNA-dependent protein kinase activity correlates with Ku7O expression and radiation sensitivity in esophageal cancer cell lines"Clin. Cancer Res.. 6. 1073-1078 (2000)

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  • [文献書誌] Enomoto, A. et al.: "Involvement of c-Jun NH_2-terminal kinase-1 in heat-induced apoptotic cell death of human monoblastic leukemia U937 cells"Int. I. Radiat. Biology. 77. 867-874 (2001)

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  • [文献書誌] Mori, N. et al.: "Variations in Prkdc encoding the catalytic subunit of DNA-dependent protein kinase(DNA-PKcs)and susceptibility to radiation-induced apoptosis and lymphomagenesis"Oncogene. 20. 3609-3619 (2001)

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  • [文献書誌] Sakata, K. et al.: "Expression of Genes involved in Repair of DNA Double-strand Breaks in Normal and Tumor Tissues"Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.. 49. 161-167 (2001)

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  • [文献書誌] Sakata, K. et al.: "Clinical Studies of Immunohistochemical Staining of DNA-dependent Protein Kinase in Oropharyngeal and Hypopharyngeal Carcinomas"Radiation Medicine. 19. 93-97 (2001)

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  • [文献書誌] Ishii, T. et al.: "Brief Note and Evaluation of Acute-Radiation Syndrome and Treatment of a Tokaimura Criticality Accident Patient"J. Radit. Res.. 42. S167-S182 (2001)

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  • [文献書誌] Hosoi, Y. et al.: "Induction of interleukin-1 β mRNA by low doses of ionizingradiation in macrophages"International Journal of Cancer. 96. 270-276 (2001)

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  • [文献書誌] Hosoi, Y. et al.: "Phosphorothioate oligonucleotides, suramin and heparin inhibit DNA-dependent protein kinase activity"British Journal of Cancer. (in press).

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  • [文献書誌] Yoshida, M. et al.: "Roles of DNA-dependent protein kinase and ATM in cell-cycle dependent radiation sensitivity in human cells"International Journal of Radiation Biology. (in press).

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  • [文献書誌] A. Morita, N. Suzuki, Y. Matsumoto, K. Hirano, A. Enomoto, J. Zhu and K. Sakai: "p41 as a possible marker for cell death is generated by caspase cleavage of p42/SET β in irradiated MOLT-4 cells"Biochemical and Biophysical Research Communications. 278. 627-632 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] A. Enomoto, N. Suzuki, K. Hirano, Y. Matsumoto, A. Morita, K. Sakai, H. Koyama: "Involvement of SAPK/JNK pathway in X-ray-induced rapid cell death of human T-cell leukemia cell line MOLT-4"Cancer lett. 155. 137-144 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y. Matsumoto, N. Suzuki, N. Namba, N. Umeda, Xue-Jun MA, A. Morita, M. Tomita, A. Enomoto, S. Serizawa, K. Hirano, K. Sasaki, H. Yasuda, Y. Hosoi: "Cleavage and phosphorylation of XRCC4 protein induced by X-irradiation"FEBS lett. 478. 67-71 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y. Kang, K. Hirano, N. Suzuki, A. Enomoto, A. Morita, T. Irimura and K. Sakai: "Increased expression after X-irradiation of MUCI in cultured human colon carcinoma HT-29 cells"Jpn. J. Cancer Res.. 91. 324-330 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M. Tomita, N. Suzuki, Y. Matsumoto, K. Hirano, N. Umeda and K. Sakai: "Sensitization by wortmannin of heat-or X-ray induced cell death in cultured chineses hamster V79 cells"J. Radiat. Res.. 41. 93-102 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. -J. Zhao, Y. Hosoi, H. Miyachi, K. Ishii, M. Yoshida, K. Nemoto, Y. Takai, S. Yamada, N. Suzuki, T. Ono: "DNA-dependent protein kinase activity correlates with Ku70 expression and radiation sensitivity in esophageal cancer cell lines"Clin. Cancer Res.. 6. 1073-1078 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Enomoto, A., Suzuki, N., Liu, C., Kang, Y., Zun, J., Serizawa, S., Mastumoto, Y., Morita, A., Ito, M. and Hosi, Y.: "Involvement of c-Jun NH_2-terminal kinase-1 in heat-induced apoptotic cell death of human monoblastic leukemia U937 cells"Int. J. Radiat. Biology. 77. 867-874 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, N., Matsumoto, Y., Okumoto, M., Suzuki, N. and Yamate, J.: "Variations in Prkdc encoding the catalytic submit of DNA-dependent protein kinase (DNA-PKcs) and susceptibility to radiation-induced apoptosis and lymphomagenesis"Oncogene. 20. 3609-3619 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakata, K., Matsumoto, Y., Tauchi, H., Satoh, M., Oouchi, A., Nagakura, H., Koito, K., Hosoi, Y., Suzuki, N., Komatsu, K., and Hareyama, M.: "Expression of Genes involved in Repair of DNA Double-strand Breaks in Normal and Tumor Tissues"Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.. 49. 161-167 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Sakata, Y. Matsumoto, M. Satoh, A. Oouchi, Nagakura, H., Koito, K., Y. Hosoi, M. Hareyama, and N. Suzuki: "Clinical Studies of Immunohistochemical Staining of DNA-dependent Protein Kinase in Oropharyngeal and Hypopharyngeal Carcinomas"Radiation Medicine. 19. 93-97 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Ishii, S. Futami, M. Nishida, T. Suzuki, T. Sakamoto, N. Suzuki and K. Maekawa: "Brief Note and Evaluation of Acute-Radiation Syndrome and Treatment of a Tokai-mura Criticality Accident Patient"42. S167-S182 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y. Hosoi, H. Miyachi, Y. Matsumoto, A. Enomoto, K. Nakagawa, N. Suzuki, T. Ono: "Induction of IL-1β and IL-6 mRNA by low doses of ionizing radiation in macrophages"Int. J. Cancer (Radiat. Oncol. Invest.). (in press). (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hosoi, Y., Matsumoto, Y., Tomita, M., Enomoto, A., Morita, A., Sakai, K., Nakagawa, K., Umeda, N., Zhao, H, -J., Ono, T., Suzuki, N.: "Phosphorothioate oligonucleotides, suramin and heparin inhibit DNA-dependent protein kinase activity"British Journal of Cancer. (in press).

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshida, M., Hosoi, Y., Miyachi, H., Ishii, N., Matsumoto, Y., Enomoto, A., Nakagawa, K., Yamada, S., Suzuki, N., Ono, T.: "Roles of DNA-dependent protein kinase and ATM in cell-cycle dependent radiation sensitivity in human cells"International Journal of Radiation Biology. (in press).

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Enomoto, A., et al.: "Involvement of c-Jun NH_2-terminal kinase-1 in heat-induced apoptotic cell death of human monoblastic leukemia U937 cells"Int.J.Radiat.Biology. 77. 867-874 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Mori, N., et al.: "Variations in Prkdc encoding the catalytic subunit of DNA-dependent protein kinase (DNA-PKcs) and susceptibility to radiation-induced apoptosis and lymphomagenesis"Oncogene. 20. 3609-3619 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sakata, K., et al.: "Expression of Genes involved in Repair of DNA Double-strand Breaks in Normal and Tumor Tissues"Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.. 49. 161-167 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sakata, K., et al.: "Clinical Studies of Immunohistochemical Staining of DNA-dependent Protein Kinase in Oropharyngeal and Hypopharyngeal Carcinomas"Radiation Medicine. 19. 93-97 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ishii, T., et al.: "Brief Note and Evaluation of Acute-Radiation Syndrome and Treatment of a Tokaimura Criticality Accident Patient"J.Radit.Res.. 42. S167-S182 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hosoi, Y., et al.: "Induction of interleukin-1β mRNA by low doses of ionizingradiation in macrophages"International Journal of Cancer. 96. 270-276 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hosoi, Y., et al.: "Phosphorothioate oligonucleotides, suramin and heparin inhibit DNA-dependent protein kinase activity"British Journal of Cancer. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida, M., et al.: "Roles of DNA-dependent protein kinase and ATM in cell-cycle dependent radiation sensitivity in human cells"International Journal of Radiation Biology. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Matsumoto,Y.: "Cleavage and phosphorylation of XRCC4 protein induced by X-irradiation."FEBS Lett.. 478. 67-71 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tomita,M.: "Sensitization by wortmannin of heat- or X-ray induced cell death in cultured chinese hamster V79 cells."J.Radiat.Res.. 41. 93-102 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Enomoto,A.: "Involvement of SAPK/JNk pathway in X-ray-induced rapid cell death of human T-cell leukemia cell line MOLT-4."Cancer Lett.. 155. 137-144 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Morita,A.: "p41as a possible marker for cell death is generated by caspase cleavage of p42/SETβin irradiated MOLT-4 cells."Biochemical and Biophysical Reaearch Communications. 278. 627-632 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kang,Y.: "Increased expression after X-irradiation of MUC1 in cultured human colon carcinoma HT-29 cells."Jpn.J.Cancer Res.. 91. 324-330 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] H.-J.Zhao,: "DNA-dependent protein kinase activity correlates with Ku70 expression and radiation sensitivity in esophageal cancer cell lines."Clin.Cancer Res.. 6. 1073-1078 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sakata,K.: "Expression of Genes involved in Repair of DNA Double-strand Breaks in Normal and Tumor Tissues."Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.. 49. 161-167 (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Enomoto,A.: "Involvement of c-Jun NH_2-terminal kinase-1 in heat-induced apoptotic cell death of human monoblastic leukemia U937 cells."Int.J.Radiat.Biology. (in press). (2001)

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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