白血病発症におけるヒストンアセチル化制御の解析

• 研究課題/領域番号: 12470207
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 国立がんセンター研究所
• 研究代表者: 北林 一生 国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 部長 (20261175)
• 研究分担者: 清水 喜美子 国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 主任研究官 (00161414) ; 諸星 文子 国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 研究員 (20157944) ; 横山 明彦 国立がんセンター, 研究所・白血病とクロマチン制御プロジェクト, リサーチレジデント
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 12,600千円 (直接経費: 12,600千円); 2002年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2001年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2000年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
• キーワード: 白血病 / AML1 / PML / 転写制御 / 細胞分化 / MOZ / ヒストンアセチル化 / 転写因子 / 染色体転座

研究概要

ヒト白血病では高頻度に特異的な染色体転座が見られ、その結果生じる融合遺伝子産物の発現や発現異常が白血病発症に関与すると考えられる。二次性MDS(骨髄異形成症候群)の患者で見られたt(2;8)染色体転座の解析により、ヒストンアセチル化酵素MOZがこの転座により分断されることを明らかにした。一方、AML1遺伝子はヒト白血病において最も高頻度に染色体転座の標的となり、他の遺伝子と融合して異常な融合蛋白質を生じる。これまでにAML1複合体を精製することによりヒストンアセチル化酵素p300/CBP及びMOZ、前骨髄性白血病タンパク質PMLがAML1複合体に含まれることを明らかにした。MOZはAML1による転写を顕著に促進し、急性骨髄性白血病で見られるt(8;16)転座により生じるNOZ-CBP融合タンパク質は逆にこれを抑制した。PMLのアイソフームの中でPML-1のみがAML1bと結合し、この結合にはAML1bのC末端領域とPML-IのC末端領域が必要であることが示された。PML-IはAML1に依存した転写と骨髄性細胞の分化を促進し、これらの活性にはPML-IのSUMO-1化が必要であった。PMLはnuclear bodyと呼ばれる核内の斑点状の領域に局在することが知られているが、PML-IはAML1とp300をこのnuclear bodyに共局在させることが明らかとなった。これらの結果から、PML-IはAML1とその転写共役因子であるp300/CBPをnuclear bodyに集積させることにより複合体形成を促進し、AML1を介した転写を活性化して分化を誘導すると考えられる。AML1複合体因子であるPEBP2β,MOZ, p300/CBP, PMLはいずれもヒト白血病における染色体転座により異常な融合タンパク質を生じることから、AML1複合体の機能異常が白血病発症の主要な原因であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Suhara, W., Yoneyama, M., Kitabayashi, I., Fujita, T.: "Direct involvement of CBP/p300 in sequence-specific DNA binding of virus-activated IRF-3 holocomplex : critical function of Q rich, CH3 and HAT domains."J Biol Chem.. 277. 22304-22313 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yokoyama, A, Kitabayashi I, Ayton PM, Cleary ML, Ohki M.: "Leukemia proto-oncoprotein MLL is proteolytically processed into 2 fragments with opposite transcriptional properties."Blood. 100. 3710-3718 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kitabayashi, I., Aikawa, Y., Yokoyama, A., Hosoda, F., Nagai, M., Kakazu, N., Abe T., Ohki, M.: "Fusion of MOZ and p300 histone acetyltransferases in acute monocytic leukemia with a t(8;22)(p11;q13) chromosome translocation."Leukemia. 15. 89-94 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kitabayashi, I., Aikawa, Y., Nguyen, L.A., Yokoyama, A., Ohki, M.: "Activation of AML1-mediated transcription by MOZ and inhibition by the MOZ-CBP fusion protein."EMBO J.. 20. 7184-7186 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yokoyama, A, Kawaguchi, K., Kitabayashi, I., Ohki, M., Hiraki K.: "The conserved domain CR2 of Epstein-Barr virus nuclear antigen leader protein is responsible not only for nuclear matrix association but also for nuclear localization."Virology. 279. 401-413 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yokoyama, T, Tanaka, M, Matsuda, G, Kato, K, Kanamori, M, Kawasaki, H, Hirano, H, Kitabayashi, I, Ohki, M, Hirai, K, Kawaguchi, Y.: "Identification of major phosphorylation sites of Epstein-Barr virus nuclear antigen leader protein (EBNA-LP): ability of EBNA-LP to induce latent membrane protein 1 cooperatively with EBNA-2 is regulated by phosphorylation."J Virol.. 75. 5119-5128 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Morohoshi, F., Mitani, S., Mitsuhashi, N., Kitabayashi., I., Takahashi, E., Suzuki., M., Munakata, N., Ohki, M.: "Structure and expression pattern of a human MTG8/ETO family gene, MTGR1."Gene. 241. 287-295 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimizu, K., Kitayashi, I., Kamada, N., Abe, T., Maseki, N., Suzukaawa, K., Ohki, M.: "AML1-MTG8 leukemic protein induces the expression of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) receptor through the up-regulation of CCAT/enhancer binding protein epsilon."Blood. 96. 288-296 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Murasawa, S, Matsubara, H, Mori, Y, Masaki, H, Tsutsumi, Y, Shibasaki, Y, Kitabatashi, I, Tanaka, Y, fujiyama, S, Koyama, Y, Fujiyama, A, Iba, S, Iwasaka, T.: "Angiotensin II initiates tyrosine kinase Pyk2-dependent signaling leading to activation of Rac1-mediated c-Jun NH2-terminal kinase."J.Biol Chem.. 275. 26856-26863 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suhara, W., Yoneyama, M., Kitabayashi, I., Fujita, T.: "Direct involvement of CBP/p300 in sequence-specific DNA binding of virus-activated IRF-3 holocomplex : critical function of Q rich, CH3 and HAT domains"J Biol Chem.. 277. 22304-22313 (2002)
• [文献書誌] Yokoyama, A, Kitabayashi I, Ayton PM, Cleary ML, Ohki M: "Leukemia proto-oncoprotein MLL is proteolytically processed into 2 fragments with opposite transcriptional properties"Blood. 100. 3710-3718 (2002)
• [文献書誌] Imamura, T., Kakazu, N., Hibi, S., Morimoto, A., Fukushima, Y., Ijuin, I., Hada, S., Kitabayashi, I., Abe, T., Imashuku, S.: "Rearrangement of the MOZ gene in pediatric therapy-related myelodysplastic syndrome with a novel chromosomal translocation t(2 ; 8)(p23 ; p11)"Genes Chromosomes Cancer. 36. 413-419 (2003)
• [文献書誌] I.Kitabayashi et al.: "Fusion of MOZ and p300 histone acetyltransterases in acute monocytic leukemia with a t(8;22)(p11;q13)chromosome translocation"Leukemia. 15. 89-94 (2001)
• [文献書誌] A.Yokoyama et al.: "The conselved domain CR2 of Epstein-Barr virus nuclear antigen leader protein is responsible not only for nuclear matrix association but also for nuclear localization."Virology. 279. 401-413 (2001)
• [文献書誌] I.Kitabayashi et al.: "Activatioti of AML1-mediated transcription by MOZ and inhibition by the MOZ-CBP fusion protein."EMBO J.. 20. 7184-7196 (2001)
• [文献書誌] A.Yokoyama et al.: "dentification of major phoshorylation sites of Epstein-Barr virus nuclear antigen leader protein (EBNA-LP): ability of EBN -LP to induce latent membrane protein 1 cooperatively with EBNA-2 is regulated by phosphorylation."J. Virol.. 75. 5119-5128 (2001)
• [文献書誌] H.Shimada et al.: "Analysis of genes under the downstream control of the t(8;21) fusion protein AML1-MTG8 : overexpression of the TISb(ERF-1,cMG1) gene induces myeloid cell proliferation in response to G-CSF."Blood. 96. 655-663 (2000)
• [文献書誌] K.Shimizu et al.: "AML1-MTG8 leukemic protein induces the expression of Granulocyte Colony-stimulating factor (G-CSF) receptor through the upregulation of CCAAT/enhancer binding protein epsilon."Blood. 96. 288-296 (2000)
• [文献書誌] F.Morohoshi et al.: "Structure and expression pattern of a human MTG8/ETO family gene, MTGR1."Gene. 241. 287-295 (2000)
• [文献書誌] M.Narita et al.: "Consistent detection of CALM-AF10 chimeric transcripts in haematological malignancies with t(10;11)(p13;q14) and identification of novel transcripts."British J.Haematol.. 105. 928-937 (2000)
• [文献書誌] H.Ichikawa et al.: "Dual transforming activities of the FUS (TLS)-ERG leukemia fusion protein conferred by two N-terminal domains of FUS (TLS)."M.C.B.. 19. 7639-7650 (2000)
• [文献書誌] I.Kitabayashi et al.: "Fusion of MOZ and p300 histone acetyltransferases in acute monocytic leukemia with a t(8;22)(p11;q13) chromosome translocation"Leukemia. 15. 89-94 (2001)
• [文献書誌] A.Yokoyama et al.: "The conserved domain CR2 of Epste in-Barr virus nuclear antigen leader protein is responsible not only for nuclear matrix association but also for nuclear localization."Virology, 279, 401-413, 2001.. 279. 401-413 (2001)