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TGF-βの細胞内情報伝達系をtargetとした糖尿病性腎症治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 12470227
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

吉川 隆一  滋賀医科大学, 医学部, 学長 (50093406)

研究分担者 古家 大祐  滋賀医科大学, 医学部, 助手 (70242980)
羽田 勝計  滋賀医科大学, 医学部, 講師 (60164894)
前川 聡  滋賀医科大学, 医学部, 助手 (00209363)
研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
14,500千円 (直接経費: 14,500千円)
2002年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2001年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2000年度: 8,400千円 (直接経費: 8,400千円)
キーワードメサンギウム細胞 / TGF-β / Smad / Ac-SDKP / ピオグリタゾン / fibronectin / AP-1 / 糖尿病性腎症 / 細胞外基質 / MAPKs
研究概要

糖尿病性腎症の特徴である細胞外基質の過剰蓄積に、Transforming growth factor-β(TGF-β)が重要であると考えられている。本研究では腎糸球体メサンギウム細胞を用いて、TGF-βによる細胞外基質蛋白の発現に関与する細胞内情報伝達機構の解析と、TGF-βの情報伝達経路を抑制する薬剤、物質としてインスリン抵抗性改善薬ピオグリタゾンとアンジオテンシン変換酵素阻害薬服用時に血中濃度が増加するN-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP)に注目し、TGF-βによる細胞外基質蛋白発現と細胞内情報伝達経路に対する効果を検討した。培養メサンギウム細胞において、TGF-β1はSmad2、3、4およびERK、JNKを活性化した。TGF-β1はfibronectinの発現を増加させ、特異的MEK阻害剤(PD98059)はSmad経路に影響を与えず、TGF-β1によるfibronectinの遺伝子発現を抑制したことから、TGF-β1によるfibronectinの発現にはMEK-ERKカスケードの活性化が重要であることが示唆された。ピオグリタゾンはTGF-β1によるERKの活性化に影響せず、AP-1の活性化を抑制することにより、fibronectinの発現を抑制した。Ac-SDKPは、TGF-β1によるplasminogen activator inhibitor-1とtype 1 collagenの発現を抑制した。Ac-SDKPはTGF-β1によるSmad2、3の活性化、及びSmad結合領域を含むレポーター活性を抑制したが、TGF-β1によるERKのリン酸化には影響を及ぼさなかった。過剰発現させたSmad7はAc-SDKPにより核から細胞質に移行したことから、Ac-SDKPはSmad7を介してSmad経路を抑制していることが明らかとなった。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (12件)

  • [文献書誌] Inoki K, Haneda M, Ishida T, Mori H, Maeda S, Koya D, Sugimoto T, Kikkawa R: "Role of mitogen-activated protein kinases as downstream effectors of transforming growth factor-beta in mesangial cells"Kidney International. 58. S76-S80 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishio T, Haneda M, Koya D, Inoki K, Maeda S, Kikkawa R: "Cyclic AMP inhibits stretch-induced overexpression of fibronectin in glomerular mesangial cells"European Journal of Pharmacology. 437. 113-122 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sawano H, Habeda M, Sugimoto T, Inoki K, Koya D, Kikkawa R: "15-Deoxy-Delta 12,14-prostaglandin J2 inhibits IL-1 beta-induced cyclooxgenase-2 expression in mesangial cells"Kidney International. 61. 1957-1967 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kanasaki K, Koya D, Sugimoto T, Isono M, Kashiwagi A, Haneda M: "N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline inhibits TGF-β-mediated plasminogen activator inhibitor-1 expression via inhibition of Smad pathway in human mesangial cells"Journal of the American Society of Nephrology. 14. 863-872 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Haneda M, Koya D, Isono M, Kikkawa R: "Overview of glucose signaling in mesangial cells in diabetic nephropathy"Journal of the American Society of Nephrology. 14. 1374-1382 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoki K, Haneda M, Ishida T, Mori H, Maeda S, Koya D, Sugimoto T, Kikkawa R: "Role of mitogen-activated protein kinases as downstream effectors of transforming growth factor-beta in mesangial cells"Kidney Int. 77, suppl.. S76-S80 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishio T, Haneda M, Koya D, Inoki K, Maeda S, Kikkawa R: "Cyclic AMP inhibits stretch-induced overexpression of fibronectin in glomerular mesangial cells"Eur J Pharmacol. 437. 113-122 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sawano H, Habeda M, Sugimoto T, Inoki K, Koya D, Kikkawa R: "15-Deoxy-Delta 12, 14-prostaglandin J2 inhibits IL-1 beta-induced cyclooxgenase-2 expression in mesangial cells"Kdney Int. 61. 1957-1967 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kanasaki K, Koya D, Sugimoto T, Isono M, Kashiwagi A, Haneda M: "N-Acetyl-Seryl-Aspartyl- Lysyl-Proline inhibits TGF-β-mediated plasminogen activator inhibitor-1 expression via inhibition of Smad pathway in human mesangial cells"J Am Soc Nephrol. 14. 863-872 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Haneda M, Koya D, Isono M, Kikkawa: "Overview of glucose signaling in mesangial cells in diabetic nephropathy"Am Soc Nephrol. 14. 1374-1382 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kanasaki K, Koya D, Sugimoto T, Isono M, Kashiwagi A, Haneda M: "N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline inhibits TGF-b-mediated plasminogen activator inhibitor-1 expression via inhibition of Smad pathway in human mesangial cells"Journal of the American Society of Nephrology. (In press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Inoki K et al.: "Role of mitogen-activated protein kinases as downstream effectors of transforming growth factor-βin mesangial cells"Kidney International. 58,Suppl.77. S76-S80 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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