| 研究課題/領域番号 |
12470229
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
桑島 正道 徳島大学, 医学部, 助教授 (00205262)
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| 研究分担者 |
水野 昭 徳島大学, 医学部・附属病院, 助手 (80219641)
野間 喜彦 徳島大学, 医学部・附属病院, 講師 (10218349)
土井 俊夫 徳島大学, 医学部, 教授 (60183498)
島袋 充生 琉球大学, 医学部・附属病院, 講師 (60271144)
石村 和敬 徳島大学, 医学部, 教授 (90112185)
村上 尚 徳島大学, 医学部, 助手 (40210009)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
12,700千円 (直接経費: 12,700千円)
2001年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
2000年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
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| キーワード | カルニチン / カルニチン輸送担体 / インスリン / JVSマウス / octn 2 / グルカゴン / 2-DG取り込み / 脂肪酸 / octn2 / 膵β細胞 / 長鎖脂肪酸 / 高血糖 / 脂肪毒性 / 膵ラ氏島 |
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| 研究概要 |
長鎖脂肪酸は高血糖を起こす毒である(Lipotoxicity)。これについては異論はない。しかしその細胞内メカニズムはわかっていない。そこで、次の分析を行った。
1.JVSマウスは、カルニチン輸送担体(octn 2)が欠損しカルニチンの細胞内濃度が10%以下なので、acyl-CoAが大量に蓄積していると考えられる.そこで、JVSマウスを使って分析し次の結果を得た。
(1)膵ラ氏島の組織:JVSマウスでは、controlに比し、PCNAの染色が悪くグルカゴンの染色は強くpancreatic polypeptideの染色は弱かった.しかし、インスリンについては高度に染色性の低下しているものと、正常と差のないものが存在していた.
(2)心筋細胞のカルニチン輸送活性:JVSマウスでは、正常血漿遊離カルニチン濃度である25μMでは、正常対照の約20%であり、saturable uptakeが障害されていた。
(3)心臓のカルニチン濃度と2-DGの取り込み率の分析:生後2、4、8週令のJVSマウスの心臓内遊離カルニチン濃度は、対照の1.1%、3.2%、2.4%であった。2-DGの取り込み率は、JVSでは27.0±7.9μmol/100g心重量/分であり、正常対照(2.4±0.3)の約11倍であった。
2.β細胞由来株INS-1を用いて遊離脂肪酸による膵β細胞傷害の機序につき検討した。まず、INS-1を4%BSA含有パルミチン酸(0,0.5,2mM)で24時間培養した。パルミチン酸は用量依存的に中性脂肪含量を増加させ、同時に細胞傷害活性を示した。また、パルミチン酸によるリン酸化AktおよびNFκβシグナル活性化が細胞傷害に関連することが示唆された。
3.カルニチン欠乏を合併する糖尿性心肥大でのCa^<2+> overloadはT_3で阻害されることが示された。
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