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ヒト消化器癌の発癌と進展におけるDNA修復酵素遺伝子の意義に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 12470263
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器外科学
研究機関佐賀医科大学

研究代表者

宮崎 耕治  佐賀医科大学, 医学部, 教授 (30159173)

研究分担者 北原 賢二  佐賀医科大学, 医学部, 助手 (30264162)
北島 吉彦  佐賀医科大学, 医学部, 助手 (30234256)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
2001年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
キーワード消化器癌 / MGMT / hMLH1 / メチル化 / 胃癌 / 胆道癌 / 肝細胞癌 / GC-AT transiton / Hypermethylation / 予後予測
研究概要

MGMTはアルキル化剤により引き起こされるDNAメチル化に対する修復酵素遺伝子である.我々はこれまでにアルキル化剤に暴露されうる胆管癌,胆嚢癌,肝細胞癌,胃癌において,免疫組織染色により,MGMT発現欠失は癌の悪性度と予後に強く相関することを見いだした.MGMTの発現欠失はDNAに点突然変異GC→AT transitionを惹起するため,MGMTの発現制御を介した癌悪性化の原因として,1つに下流の癌関連遺伝子群に蓄積されたmutationが,それらの発現および機能的異常により癌悪性度を増強する機序が推測される.そこでまず癌関連遺伝子(K-ras, p53, β-catenin)についてdirect sequenceにより遺伝子変異の検索を行った.その結果,明らかな相関は認めないものの,K-ras遺伝子ではその変異パターンがGC→AT transitionであることが判明した.第2の機序としてMGMT遺伝子以外の癌抑制遺伝子やDNA修復遺伝子にもepigenetic silencingが同時性に誘発されることによる悪性化の経路を推測している.実際,肝細胞癌ではMGMT遺伝子のpromoter領域のsequenceを行い,CpG methylationがMGMTの発現制御に強く関与することを証明しており,現在,他の遺伝子群(E-cadherin, p16)についてmethylation specific PCR法を用い解析中である.さらに我々はMGMTと共にミスマッチ修復遺伝子hMLH1, hMSH2の発現を検討した結果,その発現欠失が胆管癌,胆嚢癌,胃癌において予後不良をさらに増幅することを明らかにした.これはミスマッチ修復によるmutationのアポトーシス誘導機構が失活する機序を考えている.またMGMT(-), hMLH1(+)の胆嚢癌細胞株がアルキル化抗癌剤に対し高感受性を示すことを見いだしており,今後,臨床における実用化の可能性を考えている.

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (31件)

  • [文献書誌] 宮崎耕治: "消化器癌におけるDNA修復機構とその破綻の関与"外科治療. 86. 108-109 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiroh Matsukura: "Expression and Prognostic Significance of O^6-Methylguanine-DNA Methyltransferase in Hepatocellular, Gastric, and Breast Cancers"Annals of Surgical Oncology. 8・10. 807-816 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naohiko Kohya: "Deficient Expression of O^6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Combined With Mismatch-Repair Proteins hMLH1 and hMSH2 Is Related To Poor Prognosis in Human Biliary Tract Carcinoma"Annals of Surgical Oncology. 9・4. 371-379 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naohiko Kohya: "Mutation analysis of K-ras and β-catenin genes related to O^6-Methylguanine-DNA Methyltransferase and mismatch-repair protein status in human gallbladder carcinoma"International Journal of Molecular Medicine. 11. 65-69 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiroh Matsukura: "Combined Loss Expression of O^6-Methylguanine-DNA Methyltransferase and hMLH1 Accelerates Progression of Hepatocellular carcinoma"Journal of Surgical Oncology. 82・3. 194-200 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiroh Matsukura: "CpG methylation of MGMT and hMLH1 promoter in hepatocellular carcinoma associated with hepatitis viral infection"British Journal of Cancer. 88・4. 521-529 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kohji Miyazaki: "Deficiency of DNA repair system in gastrointestinal carcinoma"Geka Chiryo. 86. 108-109 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Matsukura: "Expression and Prognostic Significance of O^6-Methylguanine-DNA Methyltransferase in Hepatocellular, Gastric, and Breast Cancers"Annals of Surgical Oncology. 8(10). 807-816 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naohiko Kohya: "Deficient Expression of O^6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Combined With Mismatch-Repair Proteins hMLH1 and hMSH2 Is Related To Poor Prognosis in Human Biliary Tract Carcinoma"Annals of Surgical Oncology. 9(4). 371-379 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naohiko Kohya: "Mutation analysis of K-ras and β-catenin genes related to O^6-Methylguanine-DNA Methyltransferase and mismatch-repair protein status in human galbladder carcinoma"International Journal of Molecular Medicine. 11. 65-69 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiroh Matsukura: "Combined Loss Expression of O^6-Methylguanine-DNA Methyltransferase and hMLH1 Accelerates Progression of Hepatocellular carcinoma"Journal of Surgical Oncology. 82(3). 194-200 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiroh Matsukura: "CpG methylation of MGMT and hMLH1 promoter in hepatocellular carcinoma associated with hepatitis viral infection"British Journal of Cancer. 88(4). 521-529 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N.Kohya: "Deficient Expression of O_6,-Methylguanin-DNA Methyltransferase (MGMT) Combined with Mismatsh Repair Proteins hMLH1 and hMSH2 are Related to Poor Prognosis in Human Biliary Tract Carcinoma"Ann Surg Oncol. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] M.Tanaka: "Abnormal Expression of E-cadherin and β-catenin may be a Biomarker of Submucosal Invation and Lymph Node Metastasis : Impairment of Cell-Cell Adhesion Molecules Differs Between Two Histologic Typers of Early Gastric Cancer"Br J Surg. 89. 236-244 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] W.Jiao: "Inverse correlation between E-cadherin and Snail expression in hepatocellular carcinoma cell lines in vitro and in vivo"Br J Cancer. 86. 98-101 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 宮崎耕治: "消化器癌におけるDNA修復機構とその破綻の関与"外科治療. 86・1. 108-109 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] S.Matsukura: "Deficient Expression of O_6-methylguanine-DNA methyltransferease correlates with prognostis in Hepatocellular, Gastric and Breast Cancers"Ann Surg Oncol. 8・10. 807-816 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] W.Jiao: "Exogenous Expression of E-cadherin in Gallbradder Carcinoma Cell Line G-415 Restores Its Cellular Polarity and Differentiation"Int J Oncol. 19. 1099-1107 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] S.Mukai: "The Role of E-cadheririn in the Differentiation of Gallbladder Cancer Cells"Cell Tissue Res. 306. 117-128 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Chen: "Critical role of typelV collagen in the growth of bile duct carcinoma. -In vivo and in vitro studies"Pthol Res Pract. 197. 585-596 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Sakamoto: "Combined Evaluation of NGF and p75NGFR expressions is a biomarker for predicting prognosis in human invasive ductal breast carcinoma"Oncol Rep. 8. 973-980 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] A.kuwahara: "Expression of melnoma Antigen-Encoding gene-1 Predicts lymph node Involvement in Early Gastric Carcinomas"Dig Dis Sci. 46. 262-267 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Sakamoto: "Expression of Trk tyrosin kinase receptor is a biologic marker for Proliferation and perineural invasion of human pancreatic ductal adenocarcinoma"Oncol Rep. 8. 477-484 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] T.Shimonishi: "Expression of endogenous galectin-1 and galectin-3 in intrahepatic Cholamgiocarcinoma"Hum Pathol. 32・3. 302-310 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] G.Edakuni: "Expression of the hepatocyte growth factor/c-Met pathway is increased at the cancer front in Cancer Front in breast carcinoma"Pathol Internat. 51. 172-178 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] M.Mori: "Factors affecting the morphogenesis of the gallbladder."Cell Tissue Res.. 300. 331-344 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 森倫人: "胆嚢癌におけるE型カドヘリン,αカテニンの発現性と予後."日消外会誌. 33. 584-589 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] W.Jiao: "Establishment and characterization of hilar bile duct carcinoma cell line and cell strain."J.Hepatobiliary Pancreat Surg. 7. 417-425 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] E.Chen: "Abnormal Distribution of Collagen Type IV in Extrahepatic Bile Duct Carcinoma."Pathol.Int.. 50. 884-890 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] E.Sasatomi: "Precancerous Conditions of Gallbladder Carcinoma : Overview of Histopathologic Characteristics and Molecular Genetic Findings."J.Hepatobiliary Pancreat.Surg.. 7. 556-567 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Sakamoto: "Expression of Trk tyrosin kinase receptor is a biologic marker for proliferation and perineural invasion of human pancreatic ductal adenocarcinoma."Oncol Rep. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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