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脳卒中後遺症としての尿失禁における橋排尿中枢シグナル伝達機構と遺伝子治療について

研究課題

研究課題/領域番号 12470331
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 泌尿器科学
研究機関金沢大学

研究代表者

横山 修 (横山 脩)  金沢大学, 医学部・附属病院, 講師 (90242552)

研究分担者 中村 靖夫  金沢大学, 医学部・附属病院, 講師 (20322117)
小松 和人  金沢大学, 医学部・附属病院, 助手 (80291368)
並木 幹夫  金沢大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70155985)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
11,400千円 (直接経費: 11,400千円)
2001年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2000年度: 8,400千円 (直接経費: 8,400千円)
キーワード脳血管障害 / 神経因性膀胱 / 尿失禁 / プロテインキナーゼA / アクチノマイシンD / 神経可塑性 / COX-2 / 排尿中枢 / 脳梗塞 / 遺伝子 / アクモノマイシンD / 一酸化窒素合成酵素
研究概要

これまでの研究により、脳血管障害に伴い生ずる頻尿・尿失禁は記憶/学習に関与すると推測されている海馬の長期増強(long-term potentiation, LTP)に類似していることが解明された。すなわち脳梗塞時橋排尿中枢では、興奮性神経伝達物質であるglutamateのN-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体開口に始まる一連のシグナル伝達と最終的には新たなmRNAと蛋白質の合成が必要と推測された。本研究ではprotein kinase A inhibitorによるシグナル伝達や核内遺伝子の転写が、どのように排尿反射亢進に関与し、c-fosやzif268などの神経可塑性関連遺伝子の発現がNMDA受容体とどのようにリンクしているのかを検討した.また転写因子としてのc-fosやzif268で制御される下流遺伝子、COX-2/nNOSが尿失禁遺伝子である可能性についても検討した。
1)protein kinase Aは転写因子の1つであるcAMP responsive element-binding protein(CREB)をリン酸化し、核内遺伝子の転写を促進する。この酵素の阻害剤(H-89)を橋背外側被蓋にmicroinjectionすると排尿反射を抑制することが可能であった.さらにこの抑制は脳梗塞後2時間の時点で1番効果的であった。従ってprotein kinase A依存性の反応が橋背外側被蓋において脳梗塞2時間以後に排尿反射の亢進をもたらし、脳梗塞4時間以後には作用していないことが明らかになった。
2)actinomycin Dを背外側被蓋野にmicroinjetionしてDNAからRNAへの転写を阻害すると排尿反射の亢進は抑制されるという結果、さらに神経可塑性関連遺伝子の発現が抑制されるという結果は、排尿反射亢進に本質的な脳部位は吻側部橋の背外側被蓋野で、ここに頻尿/尿失禁遺伝子ともいうべき遺伝子が存在することを意味している。
3)その候補の1つとしてCOX-2が挙げられると思われるが、COX-2 inhibitorが脳梗塞作成後でも排尿反射の抑制に有効か、あるいはCOX-2の下流に存在する遣伝子は何か、など今後検討すべき課題は多いと考えられる。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (30件)

  • [文献書誌] Yaokoyama O, Yoshiyama M, et al.: "Changes in dopaminergic and glutamitergic excitatory mechanisms of micutyrition reflex after middle cerebral artery occasion in conscious rats"Exp. Neurol. 173. 129-135 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kodama K, Yokoyama O et al.: "Contribution of cerebral nitric oxide to bladder overactibity following cerebral interaction in rats"J. Urol. 167. 391-396 (2002)

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  • [文献書誌] Yokoyama O, Ootuka N, et al.: "Forebrain muscarinic control of micturition reflex in rats"Neuropharmacology. 41. 629-638 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yotsuyanagi S, Yokoyama O, et al.: "Expression of neural plasticity-related genes in pontine segmental area in rats with overactive bladder following cerebral infarction"J. Urol. 166. 1148-1155 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoyama O, Yoshiyama M, et al.: "Interaction between dopaminergic and glutamatergic excitatory influences on lower winery tract function in normal and cerebral infracted rats"Exp Neurol. 169. 148-155 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoyama O, Yoshiyama M, et al.: "Role of the forebrain in bladder over activity following cerebral infarction in the rat"Exp. Neurol. 163. 469-476 (2000)

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  • [文献書誌] 児玉浩一, 横山修: "脳梗塞ラットモデルを用いた研究法 神経泌尿器科学研究法"日本医学館. 172 (2000)

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  • [文献書誌] Yokoyama O, Yoshiyama M, Namiki M, de Groat WC: "Changes in dopaminergic and glutamatergic excitatory mechanisms of micturition reflex after middle cerebral artery occlusion in conscious rats"Exp Neurol. 173. 129-135 (2002)

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  • [文献書誌] Kodama K, Yokoyama O, Komatsu K, Namiki M: "Contribution of cerebral nitric oxide to bladder overactivity following cerebral infarction in rats"J Urol. 167. 391-396 (2002)

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  • [文献書誌] Yokoyama O, Ootsuka N, Komatsu K, Kodama K, Yotsuyanagi S, Niikura S, Nagasaka Y, Nakada Y, Kanie S, Namiki M: "Forebrain muscarinic control of micturition reflex in rats"Neuropharmocology. 41. 629-638 (2001)

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  • [文献書誌] Yotsuyanagi S, Yokoyama O, Komatsu K, Kodama K, Niikura S, Namiki M: "Expression of neural plasticity-related genes in pontine tegmental area in rats with overactive bladder following cerebral infarction"J Urol. 166. 1148-1155 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoyama O, Yoshiyama M, Namiki M, de Groat WC: "Interaction between dopaminergic and glutamatergic excitatory influences on lower urinary tract function in normal and cerebral infarcted rats"Exp Neurol. 169. 148-155 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishiura Y, Yoshityama M, Yokoyama. O, Namiki M, de Groat WC: "Central muscarinic mechanisms regulating voiding in rats"J Pharmacol Exp Therapeu. 297. 933-939 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakada M, Yokoyama O, Komatsu K, Kodama K, Yotsuyanagi S, Niikura S, Nagasaka Y, Namiki M: "Effects of aniracetam on bladder oyeractivity in rats with cerebral infarction"J Pharmacol Exp Therapeu. 293. 921-926 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoyama O, Yoshiyama M, Namiki M, deGroat W: "Role of the forebrain in bladder overactivity following cerebral infarction in the rat"Exp Neurol. 163. 469-476 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoyama O, Komatsu K, Kodama K, Yotsuyanagi S, Niikura S, Namiki M: "Diagnostic value of intravesical lidocaine for overactive bladder"J Urol. 164. 340-343 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kanie S, Yokoyama O, Komatsu K, Kodama K, Yotsuyanagi S, Niikura S, Nagasaka Y, Miyamoto K, Namiki M: "GABAergic contribution to rat bladder hyperactivity following middle cerebral artery occlusion"Am J Physiol. 279. R1230-R1238 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoyama O, Yoshiyama M, Namiki M, de Groat WC: "Changes in dopaminergic and glutamatergic excitatory mechanisms of micturition reflex after middle cerebral artery occlusion in conscious rats"Exp Neurol. 173. 129-135 (2002)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kodama K, Yokoyama O, Komatsu K, Namiki M: "Contribution of cerebral nitric oxide to bladder overactivity following cerebral infarction in rats"J Urol. 167. 391-396 (2002)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoyama O, Ootsuka N, Komatsu K, Kodama K, Yotsuyanagi S, Niikura S, Nagasaka Y, Nakada Y, Kanie S, Namiki M: "Forebrain muscarinic control of micturition reflex in rats"Neuropharmocology. 41. 629-638 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yotsuyanagi S, Yokoyama O, Komatsu K, Kodama K, Niikura S, Namiki M: "Expression of neural plasticity-related genes in pontine tegmental area in rats with overactive bladder following cerebral infarction"J Urol. 166. 1148-1155 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoyama O, Yoshiyama M, Namiki M, de Groat WC: "Interacttion between dopaminergic and glutamatergic excitatory influences on lower urinary tract function in normal and cerebral infarcted rats"Exp Neurol. 169. 148-155 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Nakada M: "Effects of aniracetam on bladder overactivity in rats with cerebral infarction"J.Pharmacol.Exp.Ther. 293. 921-926 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoyama O: "Role of the forebrain in bladder overactivity following cerebral infarction in the rat"Exp Neurol. 163. 469-476 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoyama O: "Diagnostic value of intravesical lidocaine for overactive bladder"J.Urol. 164. 340-343 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kanie S: "GABA ergic contribution to rat bladder hyperactivity following middle cerebral artery occlusion"Am J Physiol. 279. R1230-R1238 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Komatsu K: "Central muscarinic mechanism of bladder overactivity associated with Alzheimer type senile dementia in a conscions rat model"Neurourol Urodyn. 19. 539-540 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoyama O: "Interaction between dopaminergic and glutamatergic excitatory influences on lower urinary tract function in normal and cerebral infacted rats."Exp Neurol. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 児玉浩一,横山修: "神経泌尿器科学研究法・脳梗塞ラットモデルを用いた研究法"日本医学館. 9 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 四柳智嗣,横山修: "排尿障害"Medicament News. (2000)

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      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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