卵巣癌に対するテロメレース活性中心hTERT遺伝子プロモーターを用いた遺伝子治療

• 研究課題/領域番号: 12470339
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 正樹 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (10127186)
• 研究分担者: 京 哲 金沢大学, 医学系研究科, 講師 (50272969) ; 高倉 正博 金沢大学, 医学部・附属病院, 助手 (20313661)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 14,400千円 (直接経費: 14,400千円); 2002年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2001年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2000年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円)
• キーワード: テロメア / テロメラーゼ / 卵巣癌 / 遺伝子治療 / 集学的治療 / hTERT / 癌治療

研究概要

(1)hTERT・プロモーターの下流にアポトーシス誘導遺伝子の発現ベクターを組み込んだベクター(hTERT/caspase-8)を作製し、婦人科癌株化細胞に感染させるとがん細胞にアポトーシスが生じる。しかし、hTERT/caspase-8ではアポトーシスは癌細胞にのみ生じるが正常細胞には生じない。hTERT/caspase-8で治療すると癌細胞のみに効果が発現し、遺伝子治療の副作用軽減をはかれることを示した。
(2)更に簡便性と安全性の高いBAVS(binary adenovirus system)を開発した。アポトーシス誘導遺伝子であるBaxはAd/GT-Bax発現ベクターを使うとGV-16により強力に活性化される。このことから、GV-16がhTERTプロモーターで癌細胞にのみ発現するベクターを使った一次システム(Ad/hTERT-GV16)に加えてGV-16で活性化されるAd/GT-Baxベクターを同時感染させる。この二段構えのシステムはより強力に正常細胞には障害なく癌細胞のみにアポトーシスを誘導した。
(3)生体免疫能の増強策としてケモカインの一つである単球走化因子(MCP-1)の発現を増強させる系を開発した。癌細胞へのMCP-1遺伝子導入により細胞障害性T細胞が誘導されると同時に樹状細胞の集積が認められ、腫瘍の増殖が抑制された。さらに、シスプラチンを微量併用投与すると相乗効果が得られることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Kyo S, Inoue M: "How to inhibit telomerase activity for cancer therapy"Current Medical chemistry. 2. 613-626 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kyo S, Inoue M: "Complex regulatory mechanisms of telomerase activity"Oncogene. 21. 688-697 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Komata T, Kondo Y, Inoue M, et al.: "Caspas-8 gene therapy using hTERT for malignet glicma cells"Human gene Therapy. 13. 1015-1025 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yatabe N, Kyo S, Inoue M, et al.: "2-5A antisenes therapy directed against h-telomerase RNA in bibits telomerase activits in cancer cells"Cancer Gene Therapy. 9. 624-630 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Komata T, Kondo Y, Inoue M, et al.: "Treatment of maligant cells with transfeve of active caspase 6 using hTERT gene"Cancer Research. 61. 5796-5802 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Koga S, Kyo S, Inoue M, et al.: "FAOD gene therapy using the human TERT gene promoter to restrict in duction of apoptosis to tumors"Anti-Cancer Research. 21. 1937-1943 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Koga S., Hirohata S., Kondo Y., Komata T., Takakura M., Inoue M., Kyo S., Kondo S.: "FADD gene therapy using the human telomerase catalytic subunit (hTERT) gene promoter to restrict induction of apoptosis to tumors in vitro and in vivo"Anti Cancer Res. 21. 1937-1943 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Komata T., Kondo Y., Kanzawa T., Hirohata S., Koga S., Sumiyoshi H., Srinivasula S.M., Barna B.P., Alnemri E.S., Germano I.M., Takakura M., Inoue M., Alnemri E.S., Shay J.W., Kyo S. and Kondo S.: "Treatment of malignant glioma cells with the transfer of constitutively active caspase-6 using the human telomerase catalytic subunit (hTERT) gene."Cancer Res. 61. 5796-5802 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takakura M., Kyo S., Sowa Y., Wang Z., Yatabe N., Maida Y., anaka M., Inoue M.: "Telomerase activation by histone deacetylase inhibitor in normal cells: induction of hTERT expression through Sp1 binding sites."Nucleic Acids Res. 29. 3006-3011 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Komata T., Koga S., Hirohata S., Takakura M., Germano I.M., Inoue M., Kyo S., Kondo S.: "A novel treatment of human malignant gliomas in vitro and in vivo"Int J Oncol. 19. 1015-1020 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Maida Y., Kyo S., Kanaya S., Zhuo Wang, Takakura M., Yatabe N., Tanaka M., Nakamura M., Ohmichi M., Gotoh M., and Inoue M.: "Direct activation of telomerase by EGF through Ets - mediated transactivation of TERT via MAP kinase signaling pathway"Oncogene. 21. 4071-4079 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wang Z., Kyo S., Maida Y., Takakura M., Tanaka M., Yatabe N., Koike K., Hayakawa J., Ohmichi M., Inoue M.: "Tamoxifen regulates human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene expression differently in breast and endometrial cancer cells"Oncogene. 21. 3517-3524 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yatabe N., Kyo S., Kondo S., Kanaya T., Wang Z., maida Y., Takakura M., Nakamura M., Tanaka M. and Inoue M.: "2-5A antisense therapy directed against human telomerase RNA inhibits telomerase activity and induces apoptosis without telomere impairment in cervical cancer cells."Cancer Gene Ther. 9. 624-630 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Komata T., Kondo Y., Hirohata S., Koga S., Sumiyoshi H., Takakura M., Inoue M., Barna B.P., Germano I.M., Kyo S., Kondo S.: "Caspace-8 gene therapy using human telomerase reverse transcrptase promoter for malignant glioma cells."Human Gene Therapy. 13. 1015-1025 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kyo S., Inoue M.: "Review Article: Complex regulatory mechanisms of telomerase activity in normal and cancer cells."Oncogen. 21. 688-697 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kyo S., Inoue M.: "How to inhibit telomerase activity for cancer therapy. Current Medical Chemistry."Anti-cancer Agents. 2. 613-626 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kanaya T, Kyo S, Maid Y, Yatabe N, Tanaka M, Nakamura M, Inoue M: "Frequent hypermethylation of RMLH, promoter in normal endometrium of patients with endometridl Cancers"Oncogene. (in press). (2003)
• [文献書誌] Tanaka M, Kyo S, Kanaya T, Nakamura M, Maida Y, Inoue M: "Evidence of the monoclonal composition of human endowetridl epithelial glands and masaic pattern of clonal distribution"Am J. Pathology. (in press). (2003)
• [文献書誌] Maida Y, Kyo S, Kanaya T, Wang Z, ・・・ Inoue M.: "Direct activation of telomerase by EGF through Ets-mediated Transactination of TERT via MAP Kinase signaling pathway"Oncogene. 21. 4071-4079 (2002)
• [文献書誌] Wang Z, Kyo S, Maida Y, ・・・ Inoue M.: "Tamoxiten regulates hTERT expression differently in breast and endometral Cancer cells"Oncogene. 21. 3517-3524 (2002)
• [文献書誌] Kyo S, Inoue M.: "Complex regulatory mechanisms of telomerase activation in normal and cancer cells"Oncogene. (in press). (2002)
• [文献書誌] Kyo S, Inoue M.: "Antisense-based strategies that block telomerase activity for the trearment at cancers"Current Medical chem. (in press). (2002)
• [文献書誌] Inoue, M.: "Current molecular aspects of the carcinogenesis of the uterine endometrium"Int J Gynecol Cancer. 11. 339-348 (2001)
• [文献書誌] Takakura M, Kyo S, et al.: "Telomerase activition by histone deacetylase inhibition in normal cells"Nucleic Acids Res. 29. 3006-3011 (2001)
• [文献書誌] Komata T, Kyo S, et al.: "Treatment of malignat gliona cells with the transfen of constitufivery active casposeb using hTERT gene"Cancer Res. 61. 5796-5802 (2001)
• [文献書誌] Komata T,Kondoh Y,Hirohata S, et al.: "Treatment of malignant glioma cells with the transfer of constitutively acetine caspase-G using hTERT gene"Cancer Research. (in press). (2001)
• [文献書誌] Wang Z,Kyo S,Takakura M, et al.: "Progesterone regulates human telome rase reverse transcriptase gene expression via activation of MAP kinase signaling pathway"Cancer Research. 60. 5376-5381 (2000)
• [文献書誌] Kyo S,Takakura M,Kamaya T et al: "SP, cooperates with c-myc to activate transcription of human telome rase reverse transcrip tase gene"Mucleic Acids Research. 28. 669-677 (2000)
• [文献書誌] Kanaya T,Kyo S,Hamada K et al.: "Adenoviral expression of p53 represses telomerase activity through down-regulation of hTERT transcription"Climical Cancer Research. 6. 1239-1247 (2000)
• [文献書誌] Kaya S,Hiroheta S,Kondo Y. et al.: "A novel telomerase-specific gene therapy"Human gene therapy. 10. 1397-1406 (2000)
• [文献書誌] Gu J,Kagawa S,Takakura H,kyo S,I.nocce M, et al: "Trencor-specific trans gene expression from hTERT promorterm enable targeting of the therapeutic effects to cancer"Carcer Research. 60. 5359-5364 (2000)