口腔癌の進展における癌間質の影響に関する研究―特に間質細胞の再生するがん浸潤を制御する分子群の探索―

• 研究課題/領域番号: 12470439
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 林堂 安貴 広島大学, 歯学部・附属病院, 講師 (70243251)
• 研究分担者: 岡本 哲治 広島大学, 歯学部, 教授 (00169153)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2001年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
• キーワード: 口腔癌 / 浸潤 / 転移 / 上皮-間葉相互作用 / 線維芽細胞 / 細胞遊走能 / 蛋白分解酵素 / マトリックスメタロプロテアーゼ / 繊維芽細胞 / マトリックスメタロプテアーゼ / がん浸潤・転移 / 細胞遊走

研究概要

これまで,線維芽細胞が扁平上皮癌細胞のin vitroでの浸潤能を強く亢進させることを明らかにし,線維芽細胞培養上清より口腔癌細胞の遊走を促進する因子の分離を試み,熱及び還元に比較的安定な既知の細胞遊走促進因子とは異なる約50kDaの蛋白FDMFを分離した.現在までのところ,FDMFはGi蛋白共役受容体を介しチロシンキナーゼを活性化し細胞骨格系を制御して細胞の運動能を亢進させていると考えている.
また線維芽細胞培養上清中には扁平上皮癌細胞のウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーター(u-PA)とマトリックスメタロプロテアーゼ9(MMP-9)産生を亢進させる画分を含んでいた.本研究では扁平上皮癌細胞の蛋白分解活性,特にMMP-2活性に与える線維芽細胞の影響について解析した.その結果,線維芽細胞が扁平上皮癌細胞のマトリックスメタロプロテアーゼ2(MMP-2)活性化因子である膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)発現を亢進させることを見いだした.扁平上皮癌細胞は線維芽細胞によって細胞膜上に膜型マトリックスメタロプロテアーゼのMT1-MMP発現が誘導され,自らあるいは線維芽細胞をはじめとする周囲の間質細胞が産生する潜在型MMP-2を細胞膜上で活性化する.そして扁平上皮癌細胞上で活性化されたMMP-2はインテグリンαVサブユニット介して細胞膜上に結合することが明らかになった.
このことから間質の線維芽細胞が扁平上皮癌細胞の運動能と蛋白分解活性,特に癌細胞膜上のMMP-2を亢進し,扁平上皮癌の浸潤・転移を促進していると考えられた.

研究成果

• [文献書誌] Nii, M.et al.: "Suppression of Metastasis by Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in a Newly Established Human Oral Squamous Cell Carcinoma Cell Line"Int. J. Oncol.. 16. 119-124 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamanaka, T. et al.: "Isolation and Serum-free Culture of Epithelial Cells Derived from Epithelial Rests of Malassez in Human Periodontal Ligament"In Vitro Cell Dev. Biol. Anim.. 36(8). 548-553 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Zhang, Y. et al.: "Growth Inhibition by Keratinocyte Growth Factor Receptor of Human Salivary Adenocarcinoma Cells through Induction of Differentiation and Apoptosis"Proc. Nati. Acad. USA. 90(20). 11336-11340 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Michimukai, E. et al.: "Mutations in the human homologue of the Drosophila segment polarity gene patched in oral squamous cell carcinoma cell lines"In Vitro Cell Dev. Biol. Anim.. 37(7). 464-459 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nii, M. et al.: "Suppression of Metastasis by Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in a Newly Established Human Oral Squamous Cell Carcinoma Cell Line"Int. J. Oncol.. 16. 119-124 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamanaka, T. et al.: "Isolation and Serum-free Culture of Epithelial Cells Derived from Epithelial Rests of Malassez in Human Periodontal Ligament"In Vitro Cell Dev. Biol. Anim.. 36(8). 548-553 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Zhang, Y. et al.: "Growth Inhibition by Keratinocyte Growth Factor Receptor of Human Salivary Adenocarcinoma Cells through Induction of Differentiation and Apoptosis"Proc. Nati. Acad. USA. 90(20). 11336-11340 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Michimukai, E. et al.: "Mutations in the human homologue of the Drosophila segment polarity gene patched in oral squamous cell carcinoma cell lines"In Vitro Cell Dev. Biol. Anim.. 37(7). 459-464 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nii, M.et al.: "Suppression of Metastasis by Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in a Newly Established Human Oral Squamous Cell Carcinoma Cell Line"Int.J.Oncol.. 16. 119-124 (2000)
• [文献書誌] Yamanaka, T. et al.: "Isolation and Serum-free Culture of Epithelial Cells Derived from Epithelial Rests of Malassez in Human Periodontal Ligament"In Vitro Cell Dev. Biol. Anim.. 36(8). 548-553 (2000)
• [文献書誌] Zhang, Y. et: "Growth Inhibition by Keratinocyte Growth Factor Receptor of Human Salivary Adenocarcinoma Cells through Induction of Differentiation and Apoptosis"Proc.Nati.Acad. USA. 90(20). 11336-11340 (2001)
• [文献書誌] Michimukai, E. et al.: "Mutations in the human homologue of the Drosophila segment polarity gene patched in oral squamous cell carcinoma cell lines"In Vitro Cell Dev.Biol.Anim.. 37(7). 459-464 (2001)
• [文献書誌] Nii,M. et al.: "Suppression of Metastasis by Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in a Newly Established Human Oral Squamous Cell Carcinoma Cell Line."Int.J.Oncol.. 16. 119-124 (2000)
• [文献書誌] Yamanaka.T. et al.: "Isolation and Serum-free Culture of Epithelial Cells Derived from Epithelial Rests of Malassez in Human Periodontal Ligament."In Vitro Cell Dev.Biol.Anim.. 36(8). 548-553 (2000)