c-Mycとその結合タンパク質による細胞周期調節機構と細胞癌化

• 研究課題/領域番号: 12470490
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 有賀 寛芳 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20143505)
• 研究分担者: 北浦 広剛 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (10281817) ; 平 敬宏 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70197036) ; 有賀 早苗 北海道大学, 医療技術短期大学部, 教授 (90184283)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 10,400千円); 2001年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円); 2000年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
• キーワード: c-Myc / 癌遺伝子 / 癌抑制遺伝子 / 発ガン / 転写因子 / コリプレッサー / 胎生致死 / 精子形成 / c-myc / co-repressor / 転写制御 / 細胞周期 / タンパク質分解 / リン酸化 / クロマチン

研究概要

1.MM-1 c-Mycの転写活性化/抑制化ドメインに結合し、c-Myc転写能を抑制する新規タンパク質MM-1は、白血病,リンパ腫、舌癌由来の培養癌細胞、癌患者組織においては157番目のアラニンがアルギニンに高頻度で変異しており、MM-1によるc-Mycの転写,癌化,細胞増殖能の抑制がこの変異により解除されることから、MM-1は新規癌抑制遺伝子と考えられる.更にもMM-1は転写コリプレッサーTIF1βと結合を介しhistone deacetylase(HDAC)をc-Mycにリクルートする新規c-Myc転写抑制経路を形成した.このMM-1-TIF1βの解除細胞は高いc-Myc転写能と癌化能を有していた.また,MM-1はユビキチンを介さないc-Myc分解を促進し、MM-1アルギニン変異は分解促進機能を失っていた.更に,MM-1はヒト染色体12番由来のスプライシングの違いによるMM-1α,β,δ,γとN末13アミノ酸が14番染色体由来の融合MM-1が存在し,細胞内の局在が異なっていた.以上より,MM-1はc-Mycの転写抑制と分解の両面を司る因子であることが明らかとなった.
2.AMY-1 AMY-1は細胞骨格重合促進因子WAVEと結合し細胞骨格制御に、また、A-kinaseタンパク質であるAKAP84と結合することで精子形成に関与する重要な因子であることが明らかとなった.
3.MSSP MSSPはc-Mycと協調して転写、複製、癌化、アポトーシス誘導などを行なうが,MSSP欠損マウスは胎生致死を示し発生過程での重要性が明らかとなった.

研究成果

• [文献書誌] Fujioka, Y.: "MM-1, a c-Myc-binding protein, is a candidate for a tumor suppressor in leukemia/lymphoma and tongue cancer"J. Biol. Chem.. 276. 45137-45144 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Satou, A.: "A novel transrepression pathway of c-Myc-Recruitment of a transcriptional corepressor to c-Myc by MM-1, a c-Myc-binding protein"J. Biol. Chem.. 276. 46562-46567 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takahashi, K.: "DJ-1 positively regulates the androgen receptor by impairing the binding of PIASxα to the receptor"J. Biol. Chem.. 276. 37556-37563 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Furusawa, M.: "AMY-1, a c-Myc-binding protein, is localized in the mitochondria of sperm by association with a S-AKAP84, an anchor protein of cAMP-dependent protein kinase"J. Biol. Chem.. 276. 36647-36651 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fujimoto, M.: "Disruption of MSSP, c-myc single-strand binding protein, leads to embryonic lethality in some homozvgous mice"Genes Cells. 6. 1067-1075 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishibashi, Y.: "Pim-1 translocates sorting nexin 6/TRAF4-associated factor 2 from cytoplasm to nucleus"FEBS Lett. 506. 33-38 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fujioka, Y., et al.: "MM-1, a c-Myc-binding protein, is a candidate for a tumor suppressor in leukemia/lymphoma and tongue cancer"J. Biol. Chem.. 276. 45137-45144 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Satou, A., et al.: "A novel transrepression pathway of c-Myc - Recruitment of a transcriptional corepressor complex to c-Myc by MM-1, a c-Myc-binding protein"J. Biol. Chem.. 276. 46562-46567 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi, K.,et al.: "DJ-1 positively regulates the androgen receptor by impairing the binding of PIASx α to the receptor"J. Biol. Chem.. 276. 37556-3756 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Furusawa, M., et al.: "AMY-1, a c-Myc-binding protein, is localized in the mitochondria of sperm by association with S-AKAP84, an anchor protein of cAMP-dependent protein kinase"J. Biol. Chem.. 276. 36647-36651 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujimoto, M., et al.: "Disruption of MSSP, c-myc single-strand binding protein, leads to embryonic lethality in some homozygous mice"Genes Cells. 6. 1067-1075 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishibashi, Y. et al.: "Pim-1 translocates sorting nexin 6/TRAF4-associated factor 2 from cytoplasm to nucleus"FEBS Lett.. 506. 33-38 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujioka, Y.: "MM-1, a c-Myc-binding protein, is a candidate for a tumor suppressor in leukemia/lymphoma and tongue cancer"J. Biol. Chem.. 276. 45137-45144 (2001)
• [文献書誌] Satou, A.: "A novel transrepression pathway of c-Myc-Recruitment of a transcriptional corepressor complex to c-Myc by MM-1, a c-Myc-binding protein"J. Biol. Chem.. 276. 46562-46567 (2001)
• [文献書誌] Takahashi, K.: "DJ-1 positively regulates the androgen receptor by impairing the binding of PIASxα to the receptor"J. Biol. Chem.. 276. 37556-37563 (2001)
• [文献書誌] Furusawa, M.: "AMY-1, a c-Myc-binding protein, is localized in the mitochondria of sperm by association with S-AKAP84, an anchor protein of cAMP-dependent protein kinase"J. Biol. Chem.. 276. 36647-36651 (2001)
• [文献書誌] Fujimoto, M.: "Disruption of MSSP, c-myc single-strand binding protein, leads to embryonic lethality in some homozygous mice"Genes Cells. 6. 1067-1075 (2001)
• [文献書誌] Ishibashi, Y.: "Pim-1 translocates sorting nexin 6/TRAF4-associated factor 2 from cytoplasm to nucleus"FEBS Lett. 506. 33-38 (2001)
• [文献書誌] Kitaura, H.: "Reciprocal regulation via protein-protein interaction between c-Myc and p21cip1/waf1/sdi1 in DNA replication and transcription."J.Biol.Chem.. 275. 10477-10483 (2000)
• [文献書誌] Ono, T.: "TOK-1, a novel p21 Cip1-binding protein that cooperatively enhances p21- dependent inhibitory activity toward CDK2 kinase."J.Biol.Chem.. 275. 31145-31154 (2000)
• [文献書誌] Maita, H.: "PAP-1, a novel target protein of phosphorylation by Pim-1 kinase"Eur.J.Biochem.. 267. 5168-5178 (2000)
• [文献書誌] Takyama, M.: "ORC1 interacts with c-Myc to inhibit E-box-dependent transcription by abrogating c-Myc-SNF5/INI1 interaction."Genes Cells. 5. 481-490 (2000)
• [文献書誌] Niki, T.: "MSSP promotes the ras/myc cooperative cell transforming activity by binding to C-MYC."Genes Cells. 5. 127-140 (2000)
• [文献書誌] Koike, N.: "Identification of heterochromatin protein 1 (HP1) as a phosphorylation target by Pim-1 kinase and the effect of phosphorylation on the transcriptional repression function of HP1."FEBS Letters. 475. 17-21 (2000)