誘導型サイクロオキシゲナーゼ2の血管新生における役割とその発現調節の治寮への応用

• 研究課題/領域番号: 12470529
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学・医療系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
• 研究分担者: 藤田 朋恵 北里大学, 医学部, 助手 (20296510) ; 畑中 公 北里大学, 医学部, 助手 (00228470) ; 林 泉 北里大学, 医学部, 助教授 (90172999) ; 川村 道子 北里大学, 医学部, 助手 (00154104)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2002年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円); 2001年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: 血管新生 / サイクロオキシゲナーゼ / プロスタグランジン / 慢性炎症 / がん / スポンジモデル / 血管内皮増殖因子 / EP受容体 / cyclooxygenase / prortag landin / Ep3 Haptor / ungio genesis / Knockout nice / VEGF / ordo Hnelial cell / fibroblast / Prostaglandin / cydoxyglnase-2 / angiogensis / antisense oligo / prostaglandin E_2 / prostaglandin I_2 / sponge implants

研究概要

我々は、スポンジ皮下移植モデルを用いて、スポンジ移植時に形成される肉芽組織にCOX-2が発現し、それがVEGF発現の増強を介して実際に血管新生を増強することを証明した。同肉芽組織内の腺維芽細胞がVEGFを、内皮細胞がCOX-2を発現しており、mutualに血管新生の増強を起こしていた。さらに今回の研究では、腫瘍皮下接種モデルにおいて、腫瘍宿主側の血管内皮を含むストローマ組織におけるEP3受容体シグナリングが、実際に血管新生および腫瘍の増殖に重要な役割を果たしていることが明らかにできた。一定量のザルコーマ細胞含むチェンバーを植え込んだ成績からも、チェンバー周囲の非腫瘍組織での血管新生の誘導にEP3受容体を介するシグナルがキーとなっていることが明らかにできた。皮下に植えた腫瘍細胞の増殖が、明らかにEP3ノックアウトマウスに比べワイルドタイプで増強したという事実は、宿主側組織の血管新生を反映して増殖した腫瘍細胞がより大量の増殖因子およびPGE2を産生し、さらに血管新生を亢進させるというポジティブフィードバック機構が存在する可能性を示唆していた。
以上の結果から、このスポンジ血管新生モデル、腫瘍細胞依存性の血管新生モデルにおいて、内因性のPGE2が宿主側組織のEP3受容体シグナリングを介して確かに血管新生を増強していることが明らかになった。in vivoで有効なEP3アンタゴニストは、抗腫瘍作用が大いに期待され、chemopreventiveな薬物となることが考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Amano H. 他: "Host prostaglandin E(2)-EP3 signaling regulates tumor-associated Angiogenesis and tumor growth"J Exp Med.. 197・2. 221-232 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Amano H. 他: "Cyclooxygenase-2 and adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants"Hum Cell.. 15・1. 13-24 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hayahi I. 他: "Suppressed angiogenesis in kininogen-deficiencies"Lab Invest.. 82・7. 871-880 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fujita M. 他: "Blockade of angiotensin AT1a receptor signaling reduces tumor growth, angiogenesis, and metastasis"Biochem Biophys Res Commun.. 294・2. 441-447 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Amano H, 他: "Adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances Angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in vivo"Jpn J Pharmacol.. 87・3. 181-188 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Majima M, 他: "Cyclo-oxygenase-2 enhances basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants"Br J Pharmacol.. 130・3. 641-649 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 馬嶋 正隆: "医科薬理学 第4版 抗炎症薬(第12章)"南山堂(印刷中).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Amano H, Hayashi I, Endo H, Kitasato H, Yamashina S, Maruyama T, Kobayashi M, Satoh K, Narita M, Sugimoto Y, Murata T, Yoshimura H, Narumiya S, Majima M: "Host prostaglandin E(2)-EP3 signaling regulates tumor-associated Angiogenesis and tumor growth"J Exp Med.. 197(2). 221-232 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ito H, Hayashi I, Izumi T, Majima M: "Bradykinin inhibits development of myocardial infarction through B(2) receptor signaling by increment of regional blood flow around the ischaemic lesions in rats"Br J Pharmacol. 138(1). 225-233 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsuzaki S, Hayashi I, Nara Y, Kamata K, Yamanaka M, Okamoto H, Hoka S, Majima M: "Role of kinin and prostaglandin in cutaneous thermal nociception"Int Immunopharmacol. 2(13-14). 2005-2012 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamanaka M, Hayashi I, Fujita T, Cha SH, Endou H: "Potassium-induced increase in renal kallikrein secretion is attenuated in dissected renal connecting tubules of young spontaneously hypertensive rats"Int Immunopharmacol. 2(13-14). 1957-1964 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okumura T, Hayashi I, Ikezawa T, Yamanaka M, Takata T, Fujita Y, Saigenji K, Yamashita S, Majima M: "Cyclooxygenase-2 inhibitors attenuate increased blood pressure in renovascular hypertensive models, but not in deoxycorticosterone-salt hypertension"Hypertens Res. 25(6). 927-938 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakamoto I, Takahashi T, Kakita A, Hayashi I, Majima M, Yamashina S: "Experimental study on hepatic reinnervation after orthotopic liver transplantation in rats"J Hepatol. 37(6). 814-823 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kamata K, Hayashi I, Mizuguchi Y, Arai K, Saeki T, Ohno T, Saigenji K, Majima M: "Suppression of dextran sulfate sodium-induced colitis in kininogen-deficient rats and non-peptide B2 receptor antagonist-treated rats"Jpn J Pharmacol. 90(1). 59-66 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujita T, Matsumoto Y, Kimura T, Yokota S, Sawada M, Majima M, Ohtani Y, Kumagai Y: "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of TF-505, a novel nonsteroidal 5alpha-reductase inhibitor, in normal subjects treated with single or multiple doses"Br J Clin Pharmacol. 54(3). 283-294 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Katada J, Muramatsu M, Hayashi I, Tsutsumi M, Konishi Y, Majima M: "Significance of vascular endothelial cell growth factor up-regulation mediated via a chymase-angiotensin-dependent pathway during angiogenesis in hamster sponge granulomas"J Pharmacol Exp Ther. 302(3). 949-956 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishii K, Ito Y, Katagiri H, Matsumoto Y, Kakita A, Majima M: "Neutrophil elastase inhibitor attenuates lipopolysaccharide-induced hepatic microvascular dysfunction in mice"Shock. 18(2). 163-168 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saito:M, Shima C, Takagi M, Ogino M, Katori M, Maiima: "exudation of fibrinogen into the perivascularinflammation triggered by neutrophil migration"InflammRes. 51(7). 324-331 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Amano H, Haysahi I, Yoshida S, Yoshimura H, Majima M: "Cyclooxygenase-2 and adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants"Hum Cell. 15(1). 13-24 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hayashi I, Amano H, Yoshida S, Kamata K, Kamata M, Inukai M, Fujita T, Kumagai Y, Furudate S, Majima M: "Suppressed angiogenesis in kininogen-deficiencies"Lab Invest. 82(7). 871-880 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inamura H, Kurosawa M, Okano A, Kayaba H, Majima M: "Expression of the interleukin-8 receptors CXCR1 and CXCR2 on cord-blood-derived cultured human mast cells"Int Arch Allergy Immunol. 128(2). 142-150 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Amano H, 他: "Host prostaglandin E(2)-EP3 signaling regulates tumor-associated Angiogenesis and tumor growth"J Exp Med. 197・2. 221-232 (2003)
• [文献書誌] Amano H, 他: "Cyclooxygenase-2 and adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants"Hum Cell. 15・1. 13-24 (2002)
• [文献書誌] Hayashi I, 他: "Suppressed angiogenesis in kininogen-deficiencies"Lab Invest. 82・7. 871-880 (2002)
• [文献書誌] Fujita M, 他: "Blockade of angiotensin AT1a receptor signaling reduces tumor growth, angiogenesis, and metastasis"Biochem Biophys Res Commun. 294・2. 441-447 (2002)
• [文献書誌] Amano H, 他: "Adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances Angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in vivo"Jpn J Pharmacol. 87・3. 181-188 (2001)
• [文献書誌] Majima M, 他: "Cyclo-oxygenase-2 enhances basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants"Br J Pharmacol. 130・3. 641-649 (2000)
• [文献書誌] 馬嶋正隆: "医科薬理学 第4版 抗炎症薬(第12章)"南山堂(印刷中).
• [文献書誌] Amano H et al.: "Adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in vivo"Jpn J Pharmacol.. 87:4. 181-188 (2001)
• [文献書誌] Ishihara K et al.: "Roles of kallikrein-kinin system in tumor-associated sangiogenesis and tumor growth"Jpn J Pharmacol.. 87:5. 318-326 (2001)
• [文献書誌] Inamura H et al.: "Expression of the interleukin-8 receptors CXCR1 and CXCR2 on cord blood derived cultured human mast cells"Int Arch Aller Immunol.. (in press). (2002)
• [文献書誌] Hayashi I et al.: "Roles of B1 receptor in plsma extravasation in carrageenin-induced pleurisy"Life Science. 70:8. 937-949 (2001)
• [文献書誌] Matsumoto Y et al.: "Role of tumor necrosis factor and interluekin-1 in hepatic microvascular dysfunction during endotoxemia in mice."Shock. (in press). (2001)
• [文献書誌] Ishii K et al.: "Neutrophil elastase inhibit attenuates lipoploysaccharide-induced hepatic microvascular dysfunction in mice"Shock. (in press). (2001)
• [文献書誌] Muramatsu M,Katada J,Hayashi I, 他: "Chymase as a proangiogenic factor.A possible involvement of chymase-angiotensin-dependent pathway in the hamster sponge angiogenesis model."J Biol Chem.. 275・8. 5545-5552 (2000)
• [文献書誌] Majima M,Hayashi I,Inamura N, 他: "A nonpeptide mimic of bradykinin blunts the development of hypertension in young spontaneously hypertensive rats."Hypertension. 35・1. 437-442 (2000)
• [文献書誌] Nakajima S,Ito H,Hayashi I, 他: "Inhibition of kinin degradation on the luminal side of renal tubules reduces high blood pressure in deoxycorticosterone acetate salt-treated rats."Clin Exp Pharmacol Physiol.. 27・1-2. 80-87 (2000)
• [文献書誌] Majima M,Hayashi I, 他: "Cyclo-oxygenase-2 enhances basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants."Br J Pharmacol.. 130・3. 641-649 (2000)
• [文献書誌] Suzuki T,Katori M,Fujita T, 他: "Involvement of the renal kallikrein-kinin system in K(+)-induced diuresis and natriuresis in anesthetized rats."Eur J Pharmacol.. 399・2-3. 223-227 (2000)
• [文献書誌] Saeki T,Ohno T,Boku K,Saigenji K, 他: "Mechanism of prevention by capsaicin of ethanol-induced gastric mucosal injury-a study in the rat using intravital microscopy."Aliment Pharmacol Ther.. 14・1. 135-144 (2000)