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遺伝子改変マウスを用いるプロスタグランジン生合成系酵素の生理的機能に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 12480195
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 機能生物化学
研究機関国立循環器病センター

研究代表者

田邉 忠  国立循環器病センター研究所, 薬理部, 部長 (60025624)

研究分担者 波多江 利久  国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室員 (10251026)
横山 知永子  国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室長 (90200914)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
14,700千円 (直接経費: 14,700千円)
2001年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
2000年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
キーワードプロスタサイクリン / PPARδ / 肺高血圧 / 遺伝子治療 / プロスタグランジン / ノックアウトマウス / トロンボキサン / プロスタグランジンE
研究概要

心血管系の恒常性維持のために重要な血管作動因子であるプロスタグランジン(PG)の詳細な作用機序は未だに不明な点が多い。本研究ではプロスタサイクリン(PGI)の生理的役割を明らかにするためにPGI合成酵素欠損マウスを個体レベルで解析した。PGI合成欠損マウスはトロンボキサン(TX)やPGEなど他のプロスタノイド産生量の増加をもたらし、心血管系の機能に問接的な影響を及ぼす可能性を考慮し、TX合成欠損マウス、PGE合成酵素トランスジェニックマウスの作成、PGI合成酵素欠損マウス解析を行った。
その結果、(1)PGI合成酵素(PGIS)欠損マウスの腎臓で動脈の肥厚が認められ、ジーンチップを用いて解析した結果多くの炎症性発現遺伝子の発現を認めた。(2)モノクロタリン投与肺高血圧モデルラットに、HVJリポゾーム法を用いてPGI合成酵素を発現したところ、肺高血圧の改善と生存率のが上昇した。(3)前年度PGIS欠損マウスで、血管平滑筋の増殖が認められたので、培養細胞を用いてPGISの過剰発現を行った結果、血管平滑筋や血管内皮細胞を含む多くの細胞で、PPAR応答配列を含んだレポータ遺伝子の活性化とともにアポトーシスの誘導が認められた。このアポトーシスの誘導は、ドミナントネガティブ型PPARδの共発現によって完全に抑制された。さらに、細胞外からPGIアナログ・イロプロストで刺激した場合、細胞内cAMP濃度の上昇とともに細胞内PGI-PPARδ依存型アポトーシスの抑制が認められた。cAMPアナログdbcAMPで処理したところ、濃度依存的な細胞内PGI-PPARδ依存型アポトーシスの抑制が認められた。一方、cAMPアンタゴニストであるRp-cAMPで処理したところ、細胞内PGI-PPARδ依存型アポトーシスの促進が認められた。(4)PGISは1型より2型シクロオキシゲナーゼからの基質PGH_2を受けやすいことが判明した。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (17件)

  • [文献書誌] Yokoyama, C, Tanabe, T et al.: "Gene transfer of human prostacyclin synthase ameliorates monocrtaline-induced pulmonary hypertension in rats"Circulation. 102. 2005-2010 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoyama, C, Tanabe, T et al.: "Cloning and characterization of 5'-flanking region of mouse prostacyclin synthase"Biochim Biophys Acta. 1495. 155-161 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueno, N, Tanebe, T et al.: "Coupling between cyclooxygenase ; terminal prostanoid synthase and phospholipase A_2"J Biol Chem. 276. 34918-34927 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hatae, T, Yokoyama, C, Tanabe, T et al.: "Prostacyclin-dependent apoptosis mediated by PPARδ"J Biol Chem. 276. 46260-46267 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suhara, H, Sawa, Y, Yokoyama, C, Tanabe, T et al.: "Gene transfer of human prostacyclin synthase into the liver is effective for a treatment of pulmonary hypertension in rats"J Thorac Cardiovasc Surg. (in press). (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanabe, T., N.Tohnai: "Isozymes and their gene structures and expression in Molecular Biology of the Arachidonate Cascade, (S.Yamamoto, W.L.Smith.eds.)"Elsevier, Amsterdam (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanabe, T. et al: "Gene transfer of human prostacyclin ameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats"Circulation. 102. 2005-2010 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoyama, C. et al: "Cloning and characterization of %'-flanking regikon of mouse prostacyclin synthase"Biochim. Biophys. Acta. 1495. 155-161 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueno, N. et al: "Coupling between cyclooxygenase, terminal prostanoid synthase and phopholipase A_2"J. Biol. Chem.. 276. 34918-34927 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hatae, T. et al: "Prostacyclin-dependent apoptosis mediated by apoptosis"J. Biol. Chem.. 276. 46260-46267 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suhara, H. et al: "Gene transfer of human prostacyclin synthase into the liver is effective for a treatment of pulmonary hypertension in rats"J. Thorac. Cardiovasc. Surg.. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanabe, T. and Tohnai, N.: "Isozymes and their gene structures and expression"Molecular Biology of the Arachidonate Cascade, (S. Yamamoto and W.L. Smith, eds.) Elsevier, Amsterdam. (in press).

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    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueno, N, Tanebe, T et al.: "Coupling between cyclooxygenases, terminal prostanoid synthasesand phospholipase A2s"J Biol Chem. 276,14. 34918-34927 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hatae, T, Yokoyama, C, Tanabe, T et al.: "Prostacyclin-dependent apoptosis mediated by PPARδ"J Biol Chem. 276,49. 46260-46267 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Suhara, H, Sawa, Y, Yokoyama, C, Tanabe, T et al.: "Gene transfer of human prostacyclin synthase into the liver is effective for a treatment of pulmonary hypertension in rats"J Thorac Cardiovasc Surg. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoyama,C,Tanabe,T. et al.: "Gene transfer of human prostacyclin synthase ameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats"Circulation. 102,16. 2005-2010 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoyama,C,Tanabe,T. et al.: "Cloning and characterization of 5'-flanking region of mouse prostacyclin synthase gene"Biochim.Biophys.Acta. 1495. 155-161 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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