| 研究課題/領域番号 |
12480229
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経化学・神経薬理学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山田 雅司 (2001-2002) 阪大, たんぱく質研究所, 助手 (90304055)
畠中 寛 (2000) 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (60208519)
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| 研究分担者 |
榎戸 靖 大阪大学, 蛋白質研究所, 助手 (90263326)
山田 雅司 大阪大学, 蛋白質研究所, 助手 (90304055)
池内 俊彦 大阪大学, 蛋白質研究所, 助教授 (20093362)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
14,300千円 (直接経費: 14,300千円)
2002年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2001年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2000年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
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| キーワード | アポトーシス / ニューロトロフィン / MAPキナーゼスーパーファミリー / パーキンソン病 / 中脳黒質 / 小脳 / 脳由来神経栄養因子(BDNF) / チロシンホスファターゼ / PI3キナーゼ / p38MAPキナーゼ / 高カリウム培地 / Bcl-2 / 色素乾皮症 |
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| 研究概要 |
パーキンソン病において脱落することが知られている中脳黒質ドーパミン作動性ニューロンに着目し、脳由来神経栄養因子(BDNF)の生存促進効果における細胞質型チロシンホスファターゼShp-2の役割についてアデノウイルス発現系を用いて解析を行った。その結果、Shp-2が培養黒質ドーパミン作動性ニューロンにおいてBDNFによる生存促進効果を正に制御する因子であること、さらにはShp-2によるBIT/SHPS-1の脱リン酸化が、BDNFによる生存シグナル経路に関与している可能性を見いだした。また、我々はShp-2およびBIT/SHPS-1がPI3-KとMAPKの活性化を介してBDNFの生存促進効果を増強していることを明らかにした。以上の研究は中脳黒質ドーパミン作動性ニューロンの変性を原因とする神経変性疾患であるパーキンソン病に対する根本的治療の確立に結びつくと考えられる。
幼若ラットより培養した小脳顆粒細胞は、高カリウム(26mM ; HK)を含む培地中で生存、成熟させることができる。成熟後、低カリウム(5mM;LK)培地に交換することにより、急速にアポトーシスを引き起こすことができ、その結果、24時間で50%以上もの細胞が死滅する。この低カリウムで誘導されるアポトーシスにおけるMAPキナーゼスーパーファミリー(ERK, JNK, p38 MAPK)の役割については不明な点が多い。本研究において、我々は、(1) p38 MAPKがc-Junの活性化およびアポトーシス誘導に深く関与していること、(2) ASK1がp38 MAPKがc-Junの活性制御を行う上流因子であること、(3) ASK1-p38 MAPK-c-Jun経路がPI3-Kによって活性化抑制を受けていること、(4) ERKがp38 MAPKの下流でアポトーシス誘導に関与していることを明らかにした。
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