| 研究課題/領域番号 |
12557088
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
内分泌学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
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| 研究分担者 |
牧野 雄一 東京大学, 医科学研究所, 日本学術振興会特別研究員
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
11,200千円 (直接経費: 11,200千円)
2001年度: 6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
2000年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
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| キーワード | 転写因子 / グルココルチコイド / 内分泌学 / 分子生物学 / 発生工学 / 核内レセプター / 転写調節 / 遺伝子発現 / 炎症 / 創薬 / 免疫 |
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| 研究概要 |
核内レセプターとしてグルココルチコイドレセプター(GR)をモデルに、GRを標的とした疾患治療薬創成の基盤を整備することを目的とした。
1)GR機能の選択的発現に関する研究 ミネラルコルチコイドレセプター(MR)との対比により、GRのリガンド結合領域C末端に受容体選択性を規定する領域が存在することが明らかになった。また、コルチバゾールはGRに選択的リガンドであることを明らかにした。コルチバゾールは従来のグルココルチコイドとは異なった領域に結合することが示された。トリプシン、キモトリプシンによる限定分解によって、コルチバゾールと結合したGRはこれらに抵抗性の強固な構造をとることが明らかになった(論文投稿中)。
2)GRリガンドの探索。胆汁酸ウルソデオキシコール酸がやはりGR選択的リガンドであり、しかも、転写活性化作用に比して抑制作用を誘導するものであることを明らかにした(J. Biol. Chem.に2報)。とくに、NF-kB抑制作用は従来のグルココルチコイドとほぼ同等であった。その機序として、ウルソデオキシコール酸によって活性化されたGRが核内でNF-kBのp65による転写活性化を阻害する可能性が示された。
以上から、GRのリガンド結合領域を標的とした疾患治療薬創成の基盤ができた。また、ウルソデオキシコール酸はその際のプロトタイプの役割を果たす。現在、他施設と共同でX線結晶解析結果を用いたモデリングも行っている。
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