脂肪細胞特異的グリーセロールチャネルの発見とその制御による肥満治療の開発

• 研究課題/領域番号: 12557090
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松澤 佑次 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70116101)
• 研究分担者: 中村 正 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90252668) ; 山下 静也 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (60243242) ; 船橋 徹 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60243234) ; 酒井 尚彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80294073) ; 平岡 久豊 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00273681)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 12,200千円 (直接経費: 12,200千円); 2001年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円); 2000年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円)
• キーワード: 内臓脂肪 / aquaporin adipose / glycerol / insulin resistance / 肥満 / グリセロール

研究概要

AQPapは脂肪組織特異的に発現するグリセロールチャネルである。
マウス及びヒトAQPap遺伝子のプロモーター領域に核内受容体型転写因子PPARγ(peroxlsome proliferator activated receptor γ)が結合するPPRE(peroxisome proliferator response element)を認めた。この転写調節機構によリAQPap遺伝子は脂肪組織特異的に発現することを示した。AQPapがインスリンにより抑制されることを示した。7塩基配列insulin negative response elementをAQPapのプロモーター領域に認めた。
AQPapのヒト疾患に対する意義を解明するため、ヒトAQPap遺伝子構造を明らかにした。160人の遺伝子解析を行い、3つのミスセンス変異(R12C, V59L, G264V)と2つのサイレント変異(A103A, G250G)を見い出した。それらAQPap遺伝子ヘテロ変異と肥満及び糖尿病との関連性は見られなかった。同定したAQPap遺伝子変異蛋白の機能解析をXenopus oocytesを用いて行った。AQPap-G264V蛋白はグリセロール透過能を欠失していた。AQPap-G264Vホモ変異をもつ患者は、AQPap-wildと同様に運動負荷によりノルアドレナリン濃度が上昇するにも関わらず、血中グリセロール濃度の上昇が遅延した。これは、AQPap遺伝子が運動時の血中グリセロール濃度上昇に関連することが示唆された。
現在AQPap KOマウスの解析中であり、AQPapの欠失状態がいかなる生理変動を引き起こすかを検討し、生体におけるグリセロール代謝を中心としたAQPapの生理的・病態的意義を明らかにしていく予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kondo H et al.: "Human AQPap gene ; the genomic structure, promoter analysis and functional mutations"Eur. J. Biol. Chem.. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kishida K et al.: "Genomic structure and insulin-mediated repression of the aquaporin adipose (AQPap), adipose-specific glycerol channel"J. Biol. Chem.. 276. 36251-36260 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kishida K et al.: "Enhancement of the aquaporin adipose (AQPap) gene expression by a peroxisome proliferator-activated receptor γ"J. Biol. Chem.. 276. 48572-48579 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kishida K et al.: "Aquaporin adipose, a putative glycerol channel in adipocytes"J. Biol. Chem.. 275. 20896-20902 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kishida, K., Kuriyama, H., Funahashi, T., Shimomura, I., Kihara, S., Ouchi, N., Nishida, M., Nishizawa, H., Matsuda, M., Takahashi, M., Hotta, K., Nakamura, T., Yamashita, S., Tochino, Y., and Matsuzawa, Y.: "Aquaporin adipose, a putative glycerol channel in adipocytes"J Biol Chem.. 275. 20896-20902 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kishida K, Shimomura I, Kondo H, Kuriyama H, Makino Y, Nishizawa H, Maeda N, Matsuda M, Kihara S, Kurachi Y, Funahashi T, Matsuzawa Y.: "Genomic Structure and Insulin-mediated Repression of the Aquaporin Adipose (AQPap), Adipose-specific Glycerol Channel"J Biol Chem.. 276. 36251-36260 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kishida K, Shimomura I, Nishizawa H, Maeda N, Kuriyama H, Kondo H, Matsuda M, Nagaretani H, Ouchi N, Hotta K, Kihara S, Kadowaki T, Funahashi T, Matsuzawa Y.: "Enhancement of the aquaporin adipose (AQPap) gene expression by a peroxisome proliferator-activated receptor g"J Biol Chem.. 276. 48572-48579 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kondo H, Shimomura I, Kishida K, Nishizawa H, Maeda N, Kuriyama H, Matsuda M, Nagaretani H, Kihara S, Funahashi T, and Mitsuzawa Y.: "Human AQPap gene ; the genomic structure, promoter analysis and functional mutations"Eur. J. Biol. Chem.. (in press). (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kondo H et al.: "Human AQPap gene ; the genomic structure, promoter analysis and functional mutations"Eur.J.Biol.Chem.. (in press).
• [文献書誌] Kishida K et al.: "Genomic structure and insulin-mediated repression of the aquaporin adipose(AQPap), adipose-specific glycerol channel"J Biol Chem.. 276. 36251-36260 (2001)
• [文献書誌] Kishida K et al.: "Enhancement of the aquaporin adipose(AQPap) gene expression by a peroxisome proliferator-activated receptorγ"J Biol Chem.. 276. 48572-48579 (2001)
• [文献書誌] Kishida K et al.: "Aquaporin adipose, a putative glycerol channel in adipocytes"J Biol Chem.. 275. 20896-20902 (2000)
• [文献書誌] Hotta K,Funahashi T,Bodkin NL,Ortmeyer HK,Arita Y,Hansen BC,and Matsuzawa Y: "Circulating concentrations of the adipocyte protein, adiponectin, are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type-2 diabetes in rhesus monkeys."Diabetes. (in press). (2001)
• [文献書誌] Weyer C,Funahashi T,Tanaka S,Hotta K,Matsuzawa Y,Pratley RE,Tataranni PA: "Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes : Evidence for a role of insulin resistance and/or hyperinsulinemia."J.Clin.Endocrinol.Metab. (in press). (2001)
• [文献書誌] Nakamura T,Tsubono Y,Takemura K,Funahashi T,Matsuzawa Y et al.: "Magnitude of sustained multiple risk factors for ischemic heart disease in Japanese employees"Jpn.Circ.J.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Kobayashi H,Nakamura T,Miyaoka K,Nishida M,Funahashi T,Matsuzawa Y et al: "Visceral fat accumulation contributes to insulin resistance, small-sized low-density lipo-protein, and progression of coronary artery disease in middle-aged non-obese Japanese men."Jpn.Circ.J.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Ouchi N,Kihara S,Arita Y,Nishida M,Funahashi T,Matsuzawa Y et al.: "Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-deriyed macrophages."Circulation. 103. 1057-1063 (2001)
• [文献書誌] Nishigori H,Tomura H,Tonooka N,Yamagata K,Matsuzawa Y,Takeda J. et al: "Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japanese subjects."Proc Natl Acad Sci USA.. 98. 575-580 (2001)
• [文献書誌] Imagawa A,Hanafusa T,Miyagawa J,Matsuzawa Y.: "A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies."N Engl J Med.. 342. 301-307 (2000)
• [文献書誌] Ouchi N,Kihara S,Arita Y,Okamoto Y,Funahashi T,and Matsuzawa Y et al.: "Adiponectin, adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kB signaling through cAMP-dependent pathway."Circulation. 102. 1296-1301 (2000)
• [文献書誌] Yamamoto K,Miyagawa J,Waguri M,Hanafusa T,Matsuzawa Y. et al : "Recombinant human betacellulin promotes the neogenesis of beta-cells and ameliorates glucose intolerance in mice with diabetes induced by selective alloxan perfusion."Diabetes. 49. 2021-2027 (2000)
• [文献書誌] Hirano K,Matsuura F,Tsukamoto K,Matsuzawa Y et al: "Decreased expression of a member of the Rho GTPasc family, Cdc42Hs, in cells from Tangier disease-the small G protein may play a role in cholesterol efflux."FEBS Lett.. 484. 275-279 (2000)
• [文献書誌] Zhu Q,Yamagata K,Yu L,Tomura H,Hanafusa T,Matsuzawa Y. et al: "Identification of missense mutations in the hepatocyte nuclear factor-3beta gene in Japanese subjects with late-onset Type II diabetes mellitus."Diabetologia.. 43. 1197-1200 (2000)
• [文献書誌] Matsuyama A,Yamashita S,Sakai N,Hirano K,Kihara S,Matsuzawa Y et al: "Identification of a GPI-anchored type HDL-binding protein on human macrophages."Biochem Biophys Res Commun.. 272. 864-871 (2000)
• [文献書誌] Yokota T,Oritani K,Funahashi T,Tenner AJ,Tomiyama Y,Matsuzawa Y et al.: "Adiponectin, a novel member of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelo-monocytic progenitors and the functions of macrophages."Blood. 96. 1723-1732 (2000)
• [文献書誌] Takahashil M,Arita Y,Yamagata K,Funahashi T,and Matsuzawa Y et al.: "Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin."Int.J.Obes.. 24. 861-868 (2000)
• [文献書誌] Hotta K,Funahashi T,Arita Y,Takahashi M,Matsuzawa Y et al.: "Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin,in type 2 diabetic patients."Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 20. 1595-1599 (2000)
• [文献書誌] Okamoto Y,Arita Y,Nishida M,Funahashi T,Matsuzawa Y et al.: "An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls."Horm Metab Res.. 32. 47-50 (2000)