| 研究課題/領域番号 |
12557094
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
池上 博司 大阪大学, 医学研究科, 助教授 (20221062)
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| 研究分担者 |
牧野 進 塩野義製薬, ACセンター, センター長(研究職)
宮崎 純一 大阪大学, 医学研究科, 教授 (10200156)
藤澤 智巳 大阪大学, 医学研究科, 助手 (10324766)
牧野 迫 塩野義製薬(株), ACセンター, センター長
川口 義彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20303943)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
11,300千円 (直接経費: 11,300千円)
2002年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2001年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2000年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 多因子疾患 / 遺伝子 / ゲノム / 遺伝 |
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| 研究概要 |
本研究では、多因子疾患の代表である糖尿病をモデルケースとして、ゲノムの塩基配列情報を生物学的に意味のある機能情報へと展開するストラテジーを構築しながら、多因子疾患の疾患感受性の解明を進めた。遺伝的背景が均一で、環境因子のコントロールも容易なモデル動物ならびにそのコンジェニック・コンジェニック系統を用いて遺伝因子の解明を進め、得られた情報をヒトへフィードバックするというストラテジーで研究を進めた。
(1)1型糖尿病の遺伝解析:MHC領域の第2の疾患感受性遺伝子Idd16を<10cMの領域に限局すると共に、領域内の候補遺伝子Tnfに関してプロモーターの全塩基配列を決定し、転写因子結合部位に塩基置換を同定した。またヒト対応領域の詳細な解析の結果、ハプロタイプにより遺伝様式が異なり、DRB1^*0405(DR4)は優性様式、DRB1^*0901(DR9)は劣性の遺伝様式に一致することを明らかにした。Non-MHC遺伝子のなかで最も強力な作用を有する第3染色体上のIdd3に関して、候補遺伝子にNODマウスと同一の変異を有する組換え染色体を導入したコンジェニックマウスを作出し、詳細な解析を進めた結果、領域内にある2つのサイトカイン遺伝子(Il2,Il21)の遺伝子複合体が疾患感受性に関与することを示した。
(2)2型糖尿病の遺伝解析:2型糖尿病の優れたモデルであるNSYマウスでマップした各遺伝子の機能を他の遺伝子から独立させて解析するため、各遺伝子を単独で有するコンソミックマウスを作出して解析を進めた結果、Nidd1、Nidd2がそれぞれ単独でも有意に血糖を上昇させることを明らかにした。ヒト2型糖尿病ならびにインスリン抵抗性症候群に関して候補遺伝子解析を進めた結果、レプチン遺伝子多型と高血圧、HNF-1a遺伝子多型とHDLコレステロールレベルとの間に有意の関連を見出した。
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