| 研究課題/領域番号 |
12557116
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 展開研究 |
|---|
| 研究分野 |
脳神経外科学
|
|---|
| 研究機関 | 岡山大学 |
|---|
研究代表者 |
松井 秀樹 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30157234)
|
|---|
| 研究分担者 |
李 勝天 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (90325093)
富澤 一仁 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (40274287)
松下 正之 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (30273965)
大本 尭史 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60032900)
森脇 晃義 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (10144742)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
|
| 配分額 *注記 |
10,200千円 (直接経費: 10,200千円)
2002年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2001年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2000年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
|
|---|
| キーワード | 蛋白質セラピー法 / Invivo Protein Transduction / カルシニューリン / カルパイン / カルバスタチン / アポトーシス / 神経細胞死 / カルシウムチャネル / 免疫抑制剤 / FK506結合蛋白質 / シクロスポリン / 膀胱肥大 / FK506 / 蛋白質セラピー / In vivo Protein Transduction / TAT / Aキナーゼ / 長期増強 / PKI |
|---|
| 研究概要 |
Ca2+イオンによって制御を受ける脱リン酸化酵素カルシニューリンによる神経細胞死の制御メカニズムを解明し、さらにこれを利用した新しい脳保護薬を創出した。得られた成果は以下のとおりである。
1)これまで独立した経路と考えられてきたカルシニューリン系とカルパイン(Ca^<2+>イオンにより活性制御を受けるプロテアーゼ)系の間にクロストークがあることを初めて明らかにした。
2)このクロストークは脳虚血後の神経細胞死のモデルである興奮性神経細胞死において重要な働きをする事を明らかにした。
3)カルシニューリンの触媒サブユニットAはカルパインによって三カ所で切断され57Kda、48Kda、45Kdaの三種類のC末端欠失産物を生じる。57KdaはCa2+/カルモデュリンによる活性被制御能を保持しているが、48Kda、45Kdaの産物は構成的活性型である。
4)海馬ならびに皮質の初代培養細胞をグルタミン酸あるいはカイニン酸で短時間刺激(15分)するとカルシニューリンAの分解産物が産生され刺激後3時間程度で最大となり24時間以上持続して存在する。
5)マウスの海馬興奮性神経細胞死モデルでも構成的活性型のカルシニューリンが産生された。
6)構成的活性型のカルシニューリンAを海馬の培養神経細胞に発現させるとカイニン酸やグルタミン酸などの刺激を加えなくても、カスパーゼ3の活性が上昇し、Tune1陽性細胞が出現してアポトーシスが誘導された。
7)新しく創出したカルパイン抑制剤はこのアポトーシス出現を抑制した。
本研究により神経細胞死の新しい機構を示し、この機構を利用した新しい治療法を提示する事ができた。
|
