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子宮内膜の増殖及び発癌機構の解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 12557138
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 産婦人科学
研究機関九州大学

研究代表者

加藤 聖子  九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (10253527)

研究分担者 和氣 徳夫  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50158606)
西田 純一  九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (40264113)
研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
13,200千円 (直接経費: 13,200千円)
2002年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2001年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2000年度: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
キーワードRas / ER / 造腫瘍性 / 細胞老化 / 造腫瘍能 / RAS
研究概要

変異型Rasにより誘導されるNIH3T3細胞の形質転換にERがRasの下流で必須であることを直接証明するため、ERのdominant negative変異体(コドン554番目のセリンがFrame shiftを起こしている変異体S554fs)(以下DNERと記述)をsite directed mutagenesis法により作成し、哺乳類発現ベクターに組み込みNIH3T3細胞に形質導入した。DNERの単独発現ではmock細胞と比べ有意な変化は起こらなかったが、変異型K-Rasと共発現させたK12VDNER細胞は細胞が大型化、多核化した。細胞増殖能は抑制されFACSによる解析でG1期に集積していた。また、造腫瘍能は完全に消失した。形態より細胞老化を疑い、細胞老化特異的βal染色を行ったところ、強く染色された。以上変異型K-Ras下流で作用するER機能をDNERにより阻害すると、細胞老化が誘導されることが明らかになった。老化細胞においてp21及びp16の発現増加が報告されているがK12VDNER細胞においてもp21の発現増加が認められた。NIH3T3細胞はp16をコードするINK4a領域が欠失していることが報告されている。我々が樹立した細胞株でもp16の発現は認められず、K12VDNER細胞で誘導された細胞老化はp21依存性、p16非依存性であることが示された。K12V細胞ではmdm2 mRNAの発現はmock細胞に比べ増加していたが、DNERの発現によりこの亢進は抑制された。p53とMDM2の結合は、mock細胞に比べK12V細胞では亢進していたが、K12VDNER細胞では低下していた。ER過剰発現細胞ではmock細胞に比べmdm2のmRNA、蛋白、p53との結合能のいずれも約2倍に亢進していた。K12VDNER細胞にc-Junを過剰発現させるとMDM2の発現の増加とp21の発現低下並びに老化細胞数の減少を認めた。以上よりRasを介する造腫瘍能獲得機構にERの関与が示された。本過程にはER-AP-1によるmdm2発現の増加及びp53-mdm2結合を介したp53機能抑制が関与することが示され、この経路のホルモン依存性癌の発生機構への関与が示唆された(K.Kato et al.2002)。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Ueoka Y et al.: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras-mediated pathway"Br.J.Cancer. 84,4. 891-899 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Terao Y et al.: "Sodium butyrate induces growth arrest and senescence-like phenotypes in gynecological cancer cells"International Journal of cancer. 94. 257-267 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato K et al.: "Contribution of estrogen receptora (ERα) to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation and its implication for escape from senescence by modulating the p53 pathway"J.Biol.Chem. 277,13. 11217-11224 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato K et al.: "Contribution of estrogen receptor α and progesterone receptor-B to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation"Cell and Molecular Biology of Endometrial Carcinoma : Springer-Verlag Tokyo. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueoka Y et al.: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras mediated pathway"Molecular and cellular endocrinology. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueoka Y et al: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras-mediated pathway."British Journal of Cancer. 84,4. 891-899 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Terao Y et al: "Sodium butyrate induces growth arrest and senescence-like phenotypes in gynecological cancer cells."International Journal of cancer. 94. 257-267 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato K et al: "Contribution of estrogen receptor aα (ERα) to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation and its implication for escape from senescence by modulating the p53 pathway."Journal of Biological Chemistry. 277,13. 11217-11224 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueoka Y et al: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras mediated pathway."Molecular and cellular endocrinology. in press.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato K et al: "Contribution of estrogen receptor α and progesterone receptor-B to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation., Cell and Molecular Biology of Endoraetrial Carcinoma(in press)"Springer-Verlag Tokyo.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato K et al.: "Contribution of estrogen receptora (ERα) to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation and its implication for escape from senescence by modulating the p53 pathway"J. Biol. Chem. 277,13,. 11217-11224 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kato H et al.: "Growth-associated Gene Expression Profiles by Microarray Analysis of Trophoblast of Molar Pregnancies and Normal Villi"International Journal of Gynecological Pathology. 21,3. 255-260 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Zhou Y et al.: "Identification of FOXC1 as a TGF-β1 responsive gene and its involvement in negative regulation of cell growth"Genomics. 80,5. 465-472 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kato K et al.: "Contribution of estrogen receptor α and progesterone receptor-B to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation"Cell and Molecular Biology of Endometrial Carcinoma : Springer-Verlag Tokyo. (in press).

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ueoka Y et al.: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras mediated pathway"Molecular and cellular endocrinology. (in press).

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] N.Shahib et al.: "Genetic Origin of Malignant Trophoblastic Neoplasms Analysed by Sequence Tag Site Polymorphic Markers"Gynecologic Oncology. 81. 247-253 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Terao Y et al.: "Sodium butyrate induces growth arrest and senescence-like phenotypes in gynecological cancer cells"International Journal of cancer. 94. 257-267 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kato K et al.: "Contribution of estrogen receptora (ERa) to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation and its implication for escape from senescence by modulating the p53 pathway"Journal of Biological Chemistry. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 加藤聖子: "新女性医学大系41(rasとそのシグナル:婦人科腫瘍の分子・細胞生物学)"中山書店. 23 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ueoka Y et al: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras-mediated pathway."Br.J.Cancer. 84,4. 891-899 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Murakami A et al: "Photodynamic antisense regulation (PDAR) of human cervical carcinoma cell growth using psoralen-conjugated oligo (nucleoside phosphorothioate)."European Journal of Pharmaceutical Science. (in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 堀内新司 他: "【特集】2.性ステロイドの効果発現機序に関する最近の話題"産科と婦人科. 67,1. 14-19 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 西田純一 他: "【治療トピック6-新たな治療への展開2】遺伝子治療"臨床婦人科産科. 54,6. 819-822 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 加藤聖子: "子宮内膜の増殖・分化に関与する情報伝達系"日本産科婦人科学会雑誌. 52,8. 1162-1170 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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