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増殖停止・アポトーシス誘導活性を有するTGFβファミリーの骨髄腫治療への応用研究

研究課題

研究課題/領域番号 12557157
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 病態科学系歯学(含放射線系歯学)
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

大和 建嗣  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (50174751)

研究分担者 江藤 譲  味の素株式会社, 医薬研究所・創薬研究所, 主席研究員
木崎 昌弘  慶応義塾大学, 医学部, 講師 (20161432)
西原 達次  九州歯科大学, 歯学部, 教授 (80192251)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
2001年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2000年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
キーワードTGF-β / BMP-2 / 骨髄腫 / アポプトーシス / p21 / G1期停止 / TGFβ / アポトーシス
研究概要

我々は,これまでtransforming growth factor-β(TGF・β)ファミリーメンバーであるBMP-2の骨髄腫細胞の増殖と生存に及ぼす効果を解析してきた。ヒト骨髄腫培養細胞6株および6例の患者より分離した骨髄腫細胞においてBMP-2による増殖抑制とアポトーシス誘導がみられた。BMP-2は、骨髄腫細胞においてp21^<CIP1/WAF1>(p21)とp27^<KIP1>の発現レベルの増加とRbの低リン酸化、およびBcl-X_Lの発現レベルの低下を誘導した。BMP-2は、リン酸型STAT3を減少させ、このためBcl-X_L転写が低下することが示唆された。さらに、p21プロモーター解析によって、BMP-2によるp21の発現誘導は、p21プロモーターに存在するSmad結合配列へSmad1およびSmad4が結合し、p21の転写を活性化するためであることを明らかにした。また、p21の骨驚腫細胞の増殖とアポトーシスにおよぼす効果を解析するために、マウス骨髄腫由来細胞株HS-72に昆虫ホルモンecdysoneによるp21発現誘導系を確立した。ecdysoneによるp21の発現は、BMP-2同様にHS-72細胞のRb低リン酸化と細胞周期G1期を引き起こした。しかし、BMP-2は、24時間以内にHS-72仙胞のアポトーシスを誘導するのに対して、ecdysoneによるp21発現誘導後96時間で初めてアポトーシスが引き起こされた。以上から、p21とRbの低リン酸化は、BMP-2によるアポトーシスの直接の引き金ではないことが明らかとなった。しかしp21単独発現により、G1期停止と遅延型アポトーシスが誘導されることから、骨髄腫の遺伝子治療にp21を用いることができることが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (33件)

  • [文献書誌] Yamato, K. et al.: "Activation of the p21^<CIP1/WAF1> promoter by bone morphogenetic protein-2 in mouse B lineage cells"Oncogene. 20. 4383-4392 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sato, T. et al.: "p53-independent expression of p2l^<CIP1/WAF1> in plasmacytic cells during G2 cell cycle arrest induced by Actinobacillus actinomycetemcomitans cytolethal distending toxin"Infect. Immun.. 70. 528-534 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koseki, T. et al.: "Role of TGF-β family in osteoclastogenesis induced by RANKL"Cell Signal.. 14. 31-36 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Muto, A. et al.: "A novel differentiation-inducing therapy for acute promyelocytic leukemia with a combination of arsenic trioxide and GM-CSF"Leukemia. 15. 528-534 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fukuchi, Y. et al.: "Mcl-1, an early-inducible molecule, modulates activin A-induced apoptosis and differentiation of CML"Oncogene. 20. 704-713 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okahashi, N. et al.: "Osteoclast differentiation is associated with transient upregulation of cyclin-dependent kinase inhibitors p21^<WAF1/CIP1> and p27^<KIP1>"J. Cell. Biochem.. 80. 339-345 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hashimoto, S. et al.: "Intracellular apoptosis-inducing factor is induced by a vacuolar type H^+-ATPase inhibitor in B lineage cells"J. Cell. Physiol.. 186. 65-72 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kinjo, K. et al.: "Arsenic trioxide (As_2O_3)-induced apoptosis in retinoic acid-resistant acute promyelocytic leukemia in vivo and in vitro"Leukemia. 14. 431-438 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamato, K. et al.: "Dissociation of bone morphogenetic protein-mediated growth arrest and apoptosis of mouse B cells by HPV-16 E6/E7"Exp. Cell Res.. 257. 198-205 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawamura, C. et al.: "Boene morphogenetic protein-2 induced apoptosis in human myeloma cells with modulation of STAT3"Blood. 96. 2005-2011 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamato, K.__________-, Hashimoto, S., Imamura, T., Uchida, H., Okahashi, N., Koseki, T., Ishisaki, A., Kizaki, M., Miyazono, K., Ikeda, Y., Nishihara, T.: "Activation of the p21^<CIP1/WAF1> promoter by bone morphogenetic protein-2 in mouse B lineage cells."Oncogene. 20. 4383-4392 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sato, T., Koseki, T., Yamato, K.__________-, Saiki, K., Kosishi, K., Yoshikawa, M., ishikawa, I., Nishihara, T.: "p53-independent expression of p21^<CIP1/WAF1> in plasmacytic cells during G2 cell cycle arrest induced by actinobacillus actinomycetemcomitans cytolethal distending"Infect. Immun,. 70. 528-534 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koseki, T., Gao, Y., Okahashi, N., Murase, Y., Tsujisawa, T., Sato, T., Yamato, K.__________-, Nishihara, J.: "Role of TGF-β family in osteoclastogenesis induced by RANKL"Cell Signal. 14. 31-36 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Muto, A., Kizaki, M., Kawamura, C., Matsushita, H., Fukuchi, Y., Umezawa, A., Yamada, T., Hata, J., Hozumi, N., Yamato, K.__________-, Ito, M., Ueyama, Y., Ikeda, Y.: "A novel differentiation-inducing therapy for acute promyelocytic leukemia with a combination of arsenic trioxide and GM-CSF"Leukemia. 15. 528-534 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fukuchi, Y., Kizaki, M., Yamato, K.__________-, Kawamura, C., Umezawa, A., Hata, J., Nishihara, T., Ikeda, Y.: "Mcl-1, an early-inducible molecule, modulates activin A-induced apoptosis and differentiation of CML"Oncogene. 20. 704-713

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okahashi, N., Murase, Y., Koseki, T., Sato, T., Yamato, K.__________-, Nishihara, T.: "steoclast differentiation is associated with transient upregulation of cyclin-dependent kinase inhibitors P21^<WAF1/CIP1> and"J. Cell. Biochem.. 80. 339-345 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hashimoto, S., Ishisaki, A., Yamato, K.__________-, Aiko, K., Amagasa, T., Nishihara, T.: "Intracellular apoptosis-inducing factor is induced by a vacuolar type H^+-ATPase inhibitor in B lineage cells"J. Cell. Physiol.. 186. 65-72 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawamura, C., Kizaki, M., Yamato, K.__________-, Uchida, H., Fukuchi, Y., Hattori, Y., Koseki, T., Nishihara, T., Ikeda, Y.: "Bone morphogenetic protein-2 induces apoptosis in human myeloma cells with modulation of STAT3"Blood. 96. 2005-2011 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamato, K.__________-, Hashimoto, S., Okahashi, N., Ishisaki, A., Nonaka, K., Koseki, T., Kizaki, M., Ikeda, Y., Nishihara, T.: "Dissociation of bone mprphogenetic protein-mediated growth arrest and apoptosis of mouse B cells by HPV-16 E6/E7"Exp. Cell Res.. 257. 198-205 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kinjo, K., Kizaki, M., Muto, A., Fukuchi, Y., Umezawa, A., Yamato, K.__________-, Nishihara, T., Hata, J., Ito, M., Ueyama, Y., Ikeda, Y.: "Arsenic trioxide (As_2O_3)-induced apoptosis and differentiation in retinoic acid-resistant acute promyelocytic leukemia model in hGM-CSF-producing transgenic SCID mice"Leukemia. 14. 431-438 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamato, K. et al.: "Activation of the p21^<CIP1/WAF1> promoter by bone morphogenetic protein-2 in mouse B lineage cells"Oncogene. 20. 4383-4392 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sato, T. et al.: "p53-independent expression of p21^<CIP1/WAF1> plasmacytic cells during G2 cell cycle arrest induced by Actinobacillus actinomycetemcomitans cytolethal distending toxin"Infect. Immun.. 70. 528-534 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Koseki, T. et al.: "Role of TGF-βfamily in osteoclastogenesisinduced by RANKL"Cell Signal.. 14. 31-36 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Muto, A. et al.: "A novel differentiation-inducing therapy for acute promyelocytic leukemia with a combination of arsenic trioxide and GM-CSF"Leukemia. 15. 528-534 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Fukuchi, Y. et al.: "Mcl-1, an early-inducible molecule, modulates activin A-induced apoptosis and differentiation of CML"Oncogene. 20. 704-713 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Okahashi, N. et al.: "Osteoclast differentiation is associated with transient upregulation of cyclin-dependent kinase inhibitors p21^<CIP1/WAF1> and p27^<KIP1>"J.Cell.Biochem.. 80. 339-345 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto, S. et al.: "Intracellular apoptosis-inducing factor is induced by a vacuolar type H^+-ATPase inhibitor in B lineage cells"J.Cell.Physiol.. 186. 65-72 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kinjo,K. et al.: "Arsenic trioxide ( As_2O_3 )-induced apoptosis in retinoic acid-resistant acute promyelocytic leukemia in vivo and in vitro"Leukemia. 14. 431-438 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yamato,K. et al.: "Dissociation of bone morphogenetic protein-mediated growth arrest and apoptosis of mouse B cells by HPV-16 E6/E7"Exp.Cell Res.. 257. 198-205 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kawamura,C. et al.: "Boene morphogenetic protein-2 induced apoptosis in human myeloma cells with modulation of STAT3"Blood. 96. 2005-2011 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto,S. et al.: "Intracellular apoptosis-inducing factor is induced by a vacuolar type H^+-ATPase inhibitor in B lineage cells"J.Cell.Physiol.. 186. 65-72 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Okahashi,N. et al.: "Osteoclast differentiation is associated with transient upregulation of cyclin-dependent kinase inhibitors p21^<WAP1/CIP1> and p27^<XIP1>"J.Cell.Biochem.. 80. 339-345 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Fukuchi,Y.: "Mcl-1, an early-inducible molecule, modulates activin A-induced apoptosis and differentiation of CML"Oncogene. (in press). (2001)

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      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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