| 研究課題/領域番号 |
12557203
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 東京薬科大学 |
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研究代表者 |
樹林 千尋 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (80057330)
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| 研究分担者 |
阿部 秀樹 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (00328551)
山崎 直毅 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (30277264)
青柳 榮 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (30212385)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
2001年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
2000年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
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| キーワード | ヤドクガエルアルカロイド / エピバチジン / 非オピオイド性鎮痛薬 / オキサスピロアナログ / 窒素原子間距離 / ニコチン性アセチルコリン受容体 / 結合親和性 / 配座固定アナログ / 非麻薬性鎮痛薬 / スピロ化合物 / 不斉合成 / ヘテロディールス-アルダー反応 |
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| 研究概要 |
エクアドル産ヤドクガエルから発見されたエピバチジンは、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)に結合することによってモルヒネの200倍の極めて強力な非オピオイド性鎮痛作用を示すことが判明し、本化合物が画期的な非麻薬性物質であることが確認された。しかし、エピバチジンの臨床応用についてはその毒性が問題となっており、エピバチジンのアナログ開発は毒性克服の観点から重要な課題となっている。
エピバチジンの活性発現には、ファーマコフォーとして2-クロロピリジル基及び脂肪族2級アミンの存在が必要であると指摘されているが、これ以外に窒素原子間距離が活性と毒性の発現に深く関わっている可能性がある。そこでわれわれは、エピバチジンのシンN-N及びアンチN-N配座固定アナログを合成し、両者のnAChRに対する親和性を比較することにより、エピバチジン立体配座と鎮痛活性の相関性を明らかにする目的で本研究を行い、次の結果を得た。
アシルニトロソ化合物のヘテロDiels-Alder反応を鍵反応としてエピバチジンの合成中間体であるアザビシクロケトン体を合成し、2-クロロピリジル基を導入後分子内環状エーテル化によりスピロ化合物とすることによりシンN-N及びアンチN-N配座固定アナログの合成を達成した。次いで、これらのアナログについて中枢性nAChR(ラット)に対する親和性を測定したところ、シンN-NアナログはアンチN-Nアナログよりも受容体親和性が少なくとも2倍以上高いことが明かとなり、エピバチジンの活性配座がシンN-N配座であることを示す最初の実験例を示すことができた。
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