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ペプチド・蛋白製剤の高品位化に有用な生体適合性環状オリゴ糖の開発

研究課題

研究課題/領域番号 12557206
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 物理系薬学
研究機関熊本大学

研究代表者

上釜 兼人  熊本大学, 薬学部, 教授 (90040328)

研究分担者 松岡 俊和  熊本大学, 薬学部, 助教授 (50150545)
平山 文俊  熊本大学, 薬学部, 助教授 (90094036)
有馬 英俊  熊本大学, 薬学部, 助手 (50260964)
研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
13,000千円 (直接経費: 13,000千円)
2002年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2001年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2000年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
キーワード環状オリゴ糖誘導体 / 機能性薬物担体 / ペプチド・蛋白性薬物 / 生体適合性 / 凝集抑制 / 吸収促進 / 放出制御 / 標的指向化 / 分岐型環状オリゴ糖 / 熱変性 / 安定化剤 / 可溶化剤 / 環状オリゴ糖 / 粘膜付着性 / 薬物放出制御
研究概要

ペプチド・蛋白性薬物を実際に医薬品として製剤化するには、機能性と安全性を備えた薬物担体を用いて、酵素安定性、膜透過性、標的指向性など多くの課題を克服しなければならない。そこで本研究では、安価で包接対象の広いβ-シクロデキストリンを原料に用いて、標的指向性(体内分布特異性など)、機能性(立体選択性,膜形成性,粘膜付着性など)、生体適合性(生分解性,局所安全性など)を強化した薬物担体を開発し、ペプチド・蛋白性薬物送達システムへの有効利用を企図した。以下に主な知見を要約する。
(1)当研究室で最近開発したアシル化シクロデキストリン(C_1〜C_<12>)の中で、中鎖アシル化体(C_4,C_5)は、粘膜付着性や薄膜形成性を有するため、これらの特性を利用して経皮または経粘膜適用製剤を構築し、生理活性ペプチドのような水溶性薬物の生物学的利用能の向上や薬効発現時間の制御に関する基礎的知見を得た。
(2)吸収改善が望まれるペプチド性薬物については,荷電状態や脂溶性を調節したスルフォブチル化β-シクロデキストリンを用いて、モデル薬物インスリンの放出速度や組織移行性の改善に関する基礎的知見を得た。
(3)陰イオン性の分岐シクロデキストリンであるglucuronylglucosyl-β-cyclodextrin(GUG-β-CyD)は、高水溶性で、生体適合性に優れ、塩基性ゲスト分子に対する高度な包接機能を有すること、さらに、遺伝子組換えヒト成長ホルモン(rhGH)の凝集体形成を顕著に抑制することが明らかとなり、蛋白性薬物用の新規製剤素材としての応用が期待される。
このように、本研究で対象とした各種β-CyD誘導体は、機能性や生体適合性に優れていることから、ペプチド・タンパク性薬物の経皮、経粘膜、注射剤などの製剤特性改善並びにDDS用素材としての有効利用が期待される。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (35件)

  • [文献書誌] K.Tokihiro: "Improvements of Subcutaneous Bioavailability of Insulin by Sulfobutyl Ether β-Cyclodextrin in Rats"J.Pharm.Pharmacol.. 52(8). 911-917 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] F.Hirayama: "Transparent, Adhesive Film Formation of Pervaleryl-β-cyclodextrin"Chem.Lett.. 2001. 636-637 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Arima: "Contribution of P-glycoprotein to Enhancing Effects of Dimethyl-β-cyclodextrin on Oral Bioavailability of Tacrolimus"J.Pharmacol.Exp.Ther. 297. 547-555 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Ikeda: "Inclusion Complex Formation of Captopril with α-and β-Cyclodextrins : NMR Spectroscopic and Molecular Dynamic Studies"J.Pharm.Sci.. 91(11). 2390-2398 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] F.Kihara: "Effects of Generation of Polyamidoamine Dendrimer on Gene Transfer Efficiency of the Dendrimer Conjugate with α-Cyclodextrin"Bioconjugate Chem. 13(6). 1211-1219 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Tavornvipas: "6-O-(4-O-α-D-Glucuronyl)-D-glucosyl-β-cyclodextrin : Solubilizing Ability and Some Cellular Effects"Int.J.Pharm. 249. 199-209 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 上釜兼人: "製剤学"南江堂. 14 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Tokihiro, H. Arima, S. Tajiri, T. Irie, F. Hirayama, and K. Uekama: "Improvements of Subcutaneous Bioavailability of Insulin by Sulfobutyl Ether β-Cyclodextrin in Rats."J. Pharm. Pharmacol.. 52(8). 911-917 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] F. Hirayama, K. Zaoh, K. Harata, W. Saenger, and K. Uekama: "Transparent, Adhesive Film Formation of Pervaleryl-β-cyclodextrin."Chem. Lett.. 636-637 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Arima, K. Yunomae, F. Hirayama, and K. Uekama: "Contribution of P-glycoprotein to Enhancing Effects of Dimethyl-β-cyclodextrin on Oral Bioavailability of Tacrolimus."J. Pharmacol Exp. Ther.. 297. 547-555 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y. Ikeda, S. Motoune, T. Matsuoka, H. Arima, F. Hirayama, and K. Uekama: "Inclusion Complex Formation of Captopril with α- and β-Cyclodextrins: NMR Spectroscopic and Molecular Dynamic Studies."J. Pharm. Sci.. 91(11). 2390-2398 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] F. Kihara, H. Arima, T. Tsutsumi, F. Hirayama, and K. Uekama.: "Effects of Generation of Polyamidoamine Dendrimer on Gene Transfer Efficiency of the Dendrimer Conjugate with α-Cyclodextrin."Bioconjugate Chem.. 13(6). 1211-1219 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Tavornvipas, F. Hirayama, H. Arima, K. Uekama, T. Ishiguro, M. Oka, K. Hamayasu, and H. Hashimoto: "6-O-(4-O-α-D-Glucuronyl)-D-glucosyl-β-cyclodextrin: Solubilizing Ability and Some Cellular Effects."Int. J. Pharm.. 249. 199-209 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Arima, F. Hirayama, C.T. Okamoto, and K. Uekama: "Recent Aspects of Cyclodextrin-based Pharmaceutical Formulations."Recent Res. Devel. Chem. Pharm. Sciences. 2. 155-193 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Nagase: "Protective Effect of Sulfobutyl Ether β-Cyclodextrin on DY-9760e Induced Hemolysis In Vitro"J. Pharm. Sci.. 91(11). 2382-2389 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] H.Yano: "Colon-specific Delivery of Prednisolone-appended α-Cyclodextrin Conjugate : Alleviation of Systemic Side Effects after Oral Administration"J. Contrl. Rel.. 79(1-3). 103-112 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Ikeda: "Inclusion Complex Formation of Captopril with α-and β-Cyclodextrins : NMR Spectroscopic and Molecular Dynamic Studies"J. Pharm. Sci.. 91(11). 2390-2398 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] M.Kamada: "Cyclodextrin Conjugate-based Controlled Release System : Repeated-and Prolonged-release of Ketoprofen after Oral Administration in Rats"J. Control. Rel.. 82(2-3). 407-416 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] F.Kihara: "Effects of Generation of Polyamidoamine Dendrimer on Gene Transfer Efficiency of the Dendrimer Conjugate with α-Cyclodextrin"Bioconjugate Chem. 13(6). 1211-1219 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Tavornvipas: "6-O-(4-O-α-D-Glucuronyl)-D-glucosyl-β-cyclodextrin : Solubilizing Ability and Some Cellular Effects"Int. J. Pharm., 249, 199-209 (2002). 249(1-2). 199-209 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 上釜兼人: "製剤学"南江堂. 14 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] H.Arima: "Enhancement of Gene Expression by Polyamidoamine Dendrimer Conjugates with α-, β, γ-Cyclodextrins"Bioconju. Chem.. 12・4. 476-484 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] H.Arima: "Contribution of P-glycoprotein to Enhanceing Effects of Dimethyl-β-cyclodextrin on Oral Bioavailability of Tacrolims"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 297. 547-555 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] H.Arima: "Inhibitory Effects of Novel Hydrophilic Cyclodextrin Derivatives on Nitric Oxide Production in Macrophages Stimulated by Lipopolysaccharide"Pharm. Res.. 18・8. 1167-1173 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] F.Hirayama: "Trasparents, Adhesive Film Formation of Pervaleryl-β-cyclodextrin"Chem. Lett.. 636-637 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] K.Uekama: "The Stabilizing and Solubilizing Effects of Sulphobutyl Ether β-Cyclodextrin (SBE-β-CyD) on Prostablandin E_1 Analogue"Pharm. Res.. 18・11. 1578-1585 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] M.Anibarro: "Effect of Peracylation of β-Cyclodextrin on the Molecular Structure and on the Formation of Inclusion Complexes : An X-ray study"J. Am. Chem. Soc.. 123・48. 11854-11862 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 上釜 兼人(共著): "最新製剤学"(株)廣川書店. 475 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] F.Hirayama: "Heptakis (2,6-di-O-mehtyl-3-O-acetyl)-β-cyclodextrin : A Water-soluble Cyclodextrin Derivative with Low Hemolytic Activity."J.Pharm.Sci.. 88・10. 970-975 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] K.Tokihiro: "Improvements of Subcutaneous Bioavailability of Insulin by Sulfobutyl Ether β-Cyclodextrin in Rats."J.Pharm.Pharmacol.. 52・8. 911-917 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] K.Harata: "Crystal Structures of heptakis (2,6-di-O-ethyl) cyclomaltoheptaose [heptakis (2,6-di-O-ethyl)-β-cyclodextrin] : Solvent-regulated helical assembly of macrocycles."Carbohdr.Res.. 329. 597-607 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] H.Arima: "Comparative Studies of the Enhancing Effects of Cyclodextrins on the Solubility and Oral Bioavailability of Tacrolimus in Rats."J.Pharm.Sci.. 90(印刷中). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] N.Ono: "A Moderate Interaction of Maltosyl-α-cyclodextrin with Caco-2 Cells in Comparison with the Parent Cyclodextrin."Biol.Pharm.Bull.. 24(印刷中). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] H.Arima: "Contribution of P-glycoprotein to Enhanceing Effects of Dimethyl-β-cyclodextrin on Oral Bioavailability of Tacrolims."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 297・2(印刷中). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 上釜兼人(共著): "最新製剤学"(株)廣川書店. 475 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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