| 研究課題/領域番号 |
12557216
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
桐野 豊 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (10012668)
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| 研究分担者 |
松尾 亮太 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (40334338)
渡邊 恵 (渡辺 恵) 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (80302610)
川原 茂敬 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (10204752)
川上 善之 エーザイ株式会社, 筑波研究所, 主幹研究員
佐藤 一紀 福岡女子大学, 人間環境学部, 教授 (10326473)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
13,100千円 (直接経費: 13,100千円)
2002年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2001年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
2000年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
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| キーワード | カルシウムチャネル / 自己免疫疾患 / ランバート・イートン筋無力症 / 神経筋接合部 / マウス / ダウンレギュレーション / internalization / モデル動物 |
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| 研究概要 |
1.LEMSモデル動物開発に必要な、抗体、薬物作用の評価系作出のために、NMJにおけるmAChRのサブタイプ毎の機能を解析した。その結果、,非特異的アンタゴニストであるアトロピンによってMEPPs amplitudeとMEPPs frequencyの両方が小さくなることが示された。また、サブタイプ毎のノックアウトマウスの解析から、mAChRのうち、M1,M3タイプがAChの放出に必要であることが示された。
2.LEMSにおいては、P/Q-type Ca^<2+> channelに対する自己抗体がチャネルのエンドサイトーシスを引き起こす、という研究計画立案当初の仮説を立証するために、P/Q-type Ca^<2+> channelをstableに発現するHEK293細胞を用いて、抗P/Q-type Ca^<2+> channel抗体やLEMS患者血清が細胞表面に存在するP/Q-type Ca^<2+> channelの存在量、およびCa流入に変化を与えるかを解析した。その結果、まず、我々はP/Q-type Ca^<2+> channel特異的なペプチド抗体の作出に成功し、この抗体がHEK293細胞上のCa^<2+> channelを減少させ、さらに脱分極依存的なCa流入を減少させることを示した。
3.LEMSにおいてはNMJにおけるAChの放出低下が主要な病因と考えられている。そこで我々は、AChE inhibitorであるアリセプト(E2020)のNMJにおけるトランスミッションへの効果を調べたところ、カリウムチャネルブロッカーである4-aminopyridineの共存在下では、トランスミッションへの増強効果が相加的ではなく、相乗的であることを示した。
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