| 研究課題/領域番号 |
12557225
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
山添 康 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00112699)
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| 研究分担者 |
大橋 京一 浜松医科大学, 教授 (20137714)
福田 勝行 田辺製薬株式会社, 研究院
永田 清 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (80189133)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
13,200千円 (直接経費: 13,200千円)
2001年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
2000年度: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
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| キーワード | グループフルーツジュース / 薬物相互作用 / 薬物代謝 / 酵素相互 / グレープフルーツジュース |
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| 研究概要 |
グレーフルーツジュース摂取は多くの薬物の動態に影響し、薬物相互作用の原因となることは良く知られている。阻害の酵素分子種選択性について知るためヒト肝ミクロソームを用いてCYP3A4およびCYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1への影響を2種のフラノクマリン単量体(ベルガモティンおよびそのジヒドロ体)と2種のフラノクマリン2量体(GF-I-1およびGF-I-4)について検討した。その結果、単量体と2量体に違いが認められ、2量体はCYP3A4に高い選択性を示したのに対して単量体はCYP2E1を除くCYP2C分子種およびCYP1A2の活性も阻害した。ヒト飲用実験でCYP2C19によって選択的に生成するオメプラゾール5-水酸化体のレベルに対照群と飲用群で差がなかったことから、小腸壁でこれらフラノクマリンが捕捉され、小腸壁のCYP3A4を阻害することでグレープフルーツジュースは小腸特異性を示すことが明かとなった。これら阻害物質は小腸のCYP3A4蛋白含量を低下させること、またこの失活は代謝酵素系と接触時間に依存することから代謝中間体の生成によることも明かとなった。構造の異なるフラノクマリンーイソプレン誘導体を用いた実験でもこのことを確認した。本相互作用は肝ではなく、小腸のCYP3A4活性と関連する。このためヒトCYP3A4,5'上流域の配列を持つベクターを作成し、そのHepG2およびLS174T細胞への導入によって誘導(転写活性化)の測定が可能な系を作成し、リファンピシン等による誘導が可能なことを確認した。近くGF-I-1等の転写活性化への影響を測定する予定である。食品中に含まれる癌原物質PhIPのラットへの投与試験において標的器官である大腸の遺伝子損傷にジュース摂取は影響し、遺伝子損傷を抑制することを見出した。現在、発癌抑制の機序についても検討を続けている。
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