| 研究課題/領域番号 |
12557227
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
菱沼 隆則 (2002) 東北大学, 医学部附属病院, 助教授 (20199003)
水柿 道直 (2000-2001) 東北大学, 医学部・附属病院, 教授 (60004595)
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| 研究分担者 |
谷内 一彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50192787)
伊藤 正敏 東北大学, サイクロトロンラジオアイソトープセンター, 教授 (00125501)
井戸 達雄 東北大学, サイクロトロンラジオアイソトープセンター, 教授 (80134063)
水柿 道直 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (60004595)
沼地 陽太郎 (沼知 陽太郎) 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00261636)
菱沼 隆則 東北大学, 医学部・附属病院, 助教授 (20199003)
佐藤 光源 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70033321)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
13,200千円 (直接経費: 13,200千円)
2002年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2001年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2000年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
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| キーワード | メタンフェタミン / 逆耐性 / PET / ヒスタミン / EphA5受容体 / 画像解析 / 麻酔 / GC-MS / 覚醒剤 / 覚醒剤精神病 / ドパミン / 脳 / MAP / DNAメチル化 / ガングリオシド / ヒト / サル / 受容体 |
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| 研究概要 |
本研究では、positron emission tomography (PET)を用い、視覚的に覚醒剤の脳障害機構を解析することを目的として、種々の検討を行い、以下の成果を得た。
(1)ポジトロン標識MAPを用いたPET実験
1.PET研究の際、ハロペリドールによる麻酔は、MAP集積性を顕著に抑制することを見いだした。この現象はMAP逆耐性モデルマウスを用いても認められた。2.PETにおいて有用な簡易な画像fusionおよび解析programの開発を行った。すなわち、PET画像とMRI画像のfusionを行い、機能画像と形態画像、機能画像と機能画像の統合をはかり、得られた画像に対してtissue reference modelをあてはめた画像を作製し、それぞれの要素(BPなど)をfusion画像として提示するシステムを開発し、これにより、このprogramの上で、kinetic analysisを可能とした。
(2)MAP逆耐性モデル動物を用いた検討
1.GC-SIM法とMAP-d_jを用いる内部標準法とを組み合わせ、かつ前処理として保持能力の高い固相抽出法を採用することで化合物選択性の高いMAP測定法を確立した。本法を用いた検討から、MAPの脳内集積はドパミン神経投射部位への集積が高いことを明らかにした。MAP逆耐性形成ラットにおけるMAP脳内過剰集積は、肝臓、腎臓及び筋肉におけるMAPの集積変化が見られず、末梢臓器の影響は乏しいことを明らかにした。また、脳以外に心臓においても動態変化の生じることを新規に見いだした。
2.空間学習や記憶に関連が深いとされるEphA5受容体のmRNAの変化をin situ hybridization法を用いて検討した。その結果(1)EphA5 mRNAは帯状回、前頭葉皮質、海馬CAI領域、手綱核でMAP投与後に20-25%有意に減少、唯一扁桃体でのみ約25%有意に増加していた。(2)手綱核ではMAP投与後1時間からEphA5 mRNAの発現変化を認めたのに対して他の脳部位では投与後9-24時間後に変化が認められる、という新規知見を得た。大脳皮質、海馬、扁桃体はPapezやMacLean回路の重要な構成部位であり、記憶や情動と密接に関連することから、覚醒剤はEphA5受容体の変化を介して記憶や情動に関与する神経回路の可塑的変化を引き起こす可能性を示した。
(3)脳内ヒスタミン系検討
1.受容体ノックアウトマウス研究:ヒスタミン受容体遺伝子ノックアウトマウスを用いてヒスタミン神経系の中枢での役割を明らかにした。2.ヒスタミンH3受容体とヒスタミン・トランスポーターの特徴を明らかにした。特にH3受容体の新しい創薬について新しい応用の可能性を提唱した。
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