| 研究課題/領域番号 |
12557228
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
鈴木 洋史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523)
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| 研究分担者 |
正田 純一 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (90241827)
加藤 将夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
10,200千円 (直接経費: 10,200千円)
2001年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2000年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
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| キーワード | 遺伝的多型 / 異物解毒 / トランスポーター / OATP2 / MRP2 / 有機アニオン / 胆汁排泄 / 極性輸送 / プラバスタチン / SNPs / 薬物動態 / ABCトランスポーター |
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| 研究概要 |
薬物体内動態に影響を与える因子として、有機アニオン系薬物の排泄に関与するトランスポーター、特に血管側膜取り込みトランスポーターOATP2/SLC21A6、胆管側膜排泄トランスポーター多剤耐性関連蛋白2(MRP2/ABCC2)に着目した検討を進めた。OATP2に関しては、東洋人において発現される遺伝的多型変異体機能を解析するために、HEK293細胞安定発現株を作成し、数種類のリガンドを用いた検討を進めた。その結果、東洋人で比較的高頻度で生じる遺伝的多型変異は、輸送速度論パラメーターに変動をもたらすという検討結果を得ることができた。MRP2に関しては、部位突然変異により作成した変異体の機能解析を進め、基質輸送に必須なアミノ酸残基を示唆することができた。さらに、東洋人においてMRP2の新規な変異を見出すことができたほか、日本人の臨床癌より確立した細胞株を用いた解析を進め、種々の変異を見出すことに成功を修め、また一部変異がリンクする場合があることを見出した。一方、OATP2およびMRP2を共発現するMDCK極性細胞を用い、その経細胞輸送、取り込み過程、排泄過程について詳細な速度論的検討を加えた。その結果、本in vitro実験系にOATP2/MRP2の変異体を発現させ、wild typeとの比較検討を行うことにより、変異を有するヒトにおけるin vivoでの動態を予測しうることが示唆された。
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