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脳アミロイド新規成分を標的とするアルツハイマー病診断・治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 12558088
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 神経解剖学・神経病理学
研究機関東京大学

研究代表者

岩坪 威  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50223409)

研究分担者 西沢 幸夫  エーザイ株式会社, 基礎研究本部・バイオロジーユニット, ユニット長(研究職)
富田 泰輔  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30292957)
研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
12,400千円 (直接経費: 12,400千円)
2002年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2001年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2000年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
キーワードアルツハイマー / βアミロイド / 膜結合型コラーゲン / CLAC / アルツハイマー病
研究概要

アルツハイマー病(AD)に最も特徴的かつ重要な病理学的変化は老人斑アミロイドとしてのアミロイドβペプチド(Aβ)の蓄積であるが、老人斑にはAβ以外にも多くの蛋白成分が局在し、その形成過程やADの病態に様々な影響を与えていることが判明しつっある。中でもAβに結合するアポリポ蛋白Eの遺伝多型がAD発症の遺伝的危険因子として確立されており、in vivoでもAβの凝集蓄積を促進する。アポE、補体成分、アミロイドP成分などの既知の成分に加えて、老人斑を構成する未知の蛋白因子としてAmy抗原あるいは9D2抗原と呼ばれる分子が注目を集めてきた。これらは米国のTrojanowksi/Leeら、そして我々が独立にAD脳の不溶性画分を抗原として樹立したモノクローナル抗体が老人斑アミロイド上に認識する分子量50〜100kDaの新規蛋白質と考えられた。我々は本研究の成果として新規のコラーゲン様膜蛋白CLAC-Pを同定することに成功した(Hashimoto et al. EMBO J, 2002)。CLAC-Pは細胞外部分がコラーゲン様構造を持ち、恰もスカベンジャー受容体A型に類似した構造を呈していた。その細胞外部分がfurin convertaseの作用によって切断・分泌され(sCLAC)、アミロイドに結合すること、リコンビナントsCLACはAβの凝集を抑制することなどが判明しつつある。また本研究の成果として、CLAC-Pを神経細胞に高発現するトランスジェニックマウスの樹立にようやく成功した。APPトランスジェニックマウスとの交配実験に入りつつあり、in vivoにおけるCLACのアミロイド形成過程に対する影響も早晩解明できるものと考えられる。これらの研究成果はβアミロイド形成機構の解明とそれを標的とするADの新規診断・治療法の開発に向けて重要な貢献をなすものと考えられる。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (17件)

  • [文献書誌] Hashimoto T: "CLAC : a novel Alzheimer amyloid plaque component derived from a transmembrane precursor, CLAC-P/collagen type XXV"EMBO J. 21. 1524-1534 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomita T: "Complex N-glycosylated form of nicastrin is stabilized and selectively bound to presenilin fragments"FEBS lett. 520. 117-121 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takasugi N: "The mechanism of γ-secretase activities through high molecular weight complex formation of presenilins is conserved in Drosophila melanogaster and mammals"J Biol Chem. 277. 50198-50205 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hashimoto T: "CLAC : a novel Alzheimer amyloid plaque component derived from a transmembrane precursor, CLAC-P/collagen type XXV"EMBO J. 21. 1524-1534 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomita T: "Complex N-glycosylated form of nicastrin is stabilized and selectively bound to presenilin fragments"FEBS lett. 520. 117-121 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takasugi N: "The mechanism of γ-secretase activities through high molecular weight complex formation of presenilins is conserved in Drosophila melanogaster and mammals"J Biol Chem. 277. 50198-50205 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hashimoto T: "CLAC : a novel Alzheimer amyloid plaque component derived from a transmembrane precursor, CLAC-P/collagen type XXV"EMBO J. 21. 1524-1534 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tomita T: "Complex N-glycosylated form of nicastrin is stabilized and selectively bound to presenilin fragments"FEBS lett. 520. 117-121 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takasugi N: "The mechanism of γ-secretase activities through high molecular weight complex formation of presenilins is conserved in Drosophila melanogaster and mammals"J Biol Chem. 277. 50198-50205 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Mann DMA: "Amyloid angiopathy and variability in Amyloid β deposition is determined by mutation position in presenilin-1 linked Alzheimer's disease"Am J Pathol. 158. 2165-2175 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tomita T: "The first proline of PALP motif at the C terminus of presenilins is obligatory for stabilization, complex formation and γ-secretase activities of presenilins"J Biol Chem. 276. 33273-33281 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto T: "CLAC : a novel Alzheimer amyloid plaque component derived from a transmembrane precursor, CLAC-P/collagen type XXV"EMBO J. 21(in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Saura CA,Tomita T,Soriano S,Takahashi M,Leem J-Y,Honda T,Koo EH,Iwatsubo T,Thinakaran G: "The non-conserved hydrophilic loop domain of presenilin is neither required for presenilin endoproteolysis nor enhanced A_42 production mediated by FAD-linked PS variants."J Biol Chem. 275. 17136-17142 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi A,Irizarry MC,Duff K,Saido TC,Hsiao Ashe K,Hasegawa M,Mann DMA,Hyman BT,Iwatsubo T: "Age-related amyloid_deposition in transgenic mice overexpressing both presenilin 1 and amyliod_precursor protein Swedish mutant is not associated with global neuronal loss"Am J Pathol. 157. 331-339 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi M,Dore S,Ferris CD,Tomita T,Sawa A,Wolosker H,Borchelt DR,Iwatsubo T,Kin S-H,Thinakaran G,Sisodia SS,Snyder SH: "Amyloid precursor proteins inhibit heme oxygenase activity and augument neurotoxicity in Alzheimer's disease"Neuron. 28. 461-473 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Iwatsubo T: "Amyloid deposits and plaque formation Neurodegenerative Dementias. Edited by Christopher M. Clark and John Q. Trojanowski."McGraw-Hill. 10 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Iwatsubo T and Tomita T: "Amyloid and presenilins in the pathobiology of Alzheimer's disease neuroscientific Basis of Dementia.Edited by C.Tanaka,Y.Ihara and P.L.McGeer"Birkhauser Verlag AG. 4 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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