| 研究課題/領域番号 |
12558090
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
神経化学・神経薬理学
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| 研究機関 | 宮崎医科大学 |
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研究代表者 |
中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (10180267)
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| 研究分担者 |
伊原 正樹 萬有製薬株式会社, 創薬研究所, 副所長
林 友二郎 第一サントリーファーマ株式会社, 医薬開発研究所, 主席研究院
石田 康 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (20212897)
松倉 茂 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (70030939)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
13,000千円 (直接経費: 13,000千円)
2002年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2001年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2000年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
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| キーワード | ナルコレプシー / オレキシン / 視床下部外側野 / 脳幹ノモアミン系 / 遺伝子異常 / 免疫染色 / in situ hybridization / ノックアウトマウス / 脳幹モノアミン系 |
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| 研究概要 |
胃から分泌されたグレリンの摂食亢進と成長ホルモン分泌促進に関する情報は、胃に分布する迷走神経求心路を介して、脳に伝達されることを明らかにした。グレリン受容体は迷走神経節で合成され、迷走神経求心路により胃に輸送される。胃内分泌細胞から分泌されるグレリンは受容体に結合後、迷走神経求心路の電気活動を抑制することにより、情報を延髄へ伝達する。この情報は延髄の弧束核で別のニューロンを経由し、最終的に視床下部のneuropeptide Y (NPY)ニューロンやgrowth hormone releasing hormone (GHRH)ニューロンへ伝達される(Gastroenterology 2002)。グレリンの産生と分泌は、絶食やインスリンおよびレプチン投与で促進され、摂食やグルコース負荷で抑制されたヒト血漿グレリン濃度は体格比と逆相関し、神経性食思不振症のようなやせで高く、肥満者で低い。またヒトでの概日リズムの研究により、グレリンが各食前に増加し、末梢から脳へ空腹情報を伝える液性因子であることを指摘した(J Clin Endocrinol Metab 2002)。グレリンの脳内での摂食調節回路網を解析するために、視床下部外側野で産生される2つの摂食亢進ペプチド オレキシンとmelanin-concentrating hormone (MCH)との解剖学的、機能的連関を検討した。グレリン神経線維はオレキシンニューロンに直接投射し、その電気活動を亢進した。グレリンによる摂食亢進作用は、オレキシン系の遮断により減少した。一方、MCH系の遮断はグレリン作用に影響しなかった。オレキシンノックアウトマウスでは、グレリンによる摂食亢進作用は野生型より有意に低かった。グレリンの摂食亢進は、オレキシンニューロンとの直接的な経路によっても生じることを明らかにした(Endocrinology 2003)。G蛋白結合型オーファン受容体GPR66の内在性リガンドがニューロメジンUであることを示した。ニューロメジンUのエネルギー代謝亢進や褐色脂肪細胞における交感神経活動刺激作用ならびにバゾプレシンとオレキシンの分泌促進作用を明らかにした。ニューロメジンUのニューロンは、視床下部弓状核に存在し、CRHニューロンに投射してCRH系を介して摂食抑制やストレス反応に機能している(Endocrinology 2002)。ニューロメジンUの中枢投与は、視床下部のCRH系を介して胃酸分泌と胃運動を低下させた(Am J Physiol 2003)。
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