東アジア地域で流行しているエンテロウイルス71脳炎のウイルス学的・病理学的研究

• 研究課題/領域番号: 12576012
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 海外学術
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 清水 博之 国立感染症研究所, ウイルス第2部・室長, 厚生労働技官 (90270644)
• 研究分担者: 永田 典代 国立感染症研究所, 感染病理部, 主任研究官 (30270648) ; 網 康至 国立感染症研究所, 動物管理室, 主任研究官 (10202699)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 10,200千円 (直接経費: 10,200千円); 2003年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2002年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2001年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2000年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
• キーワード: エンテロウイルス / エンテロウイルス71 / 手足口病 / 脳炎 / 中枢神経感染 / 分子疫学 / 国際情報交換 / マレーシア:中国:タイ:ベトナム / エンテロウイルス感染症

研究概要

1990年代後半に東アジア地域において、EV71による大規模な手足口病流行が発生し、小児の急性死症例を含む重篤な中枢神経疾患を併発する手足口病症例が、マレーシアおよび台湾で多数報告された。大規模な脳炎の流行が認められたマレーシア、台湾を含む周辺各国において手足口病および急性脳炎患者等から分離されたEV71について分子系統解析を行い、この地域で伝播しているEV71分離株の分子疫学的関連性について解析を行った。東アジア地域では、大きく2種類のgenogroup(VP1-genogroup BおよびC)のEV71が同時に伝播していることが明らかとなり、東アジアの様々な地域における緊密なウイルス伝播の可能性が示唆された。また、エンテロウイルスに対するサーベイランスと実験室診断法を導入することにより、これまでEV71分離の報告がなかったベトナムおよびタイにおいて、EV71を初めて分離・同定することが出来た。東アジア地域で認められたEV71脳炎流行の原因を解明するためEV71感染動物実験モデルの開発および改良を行い、カニクイザル感染モデルがEV71の中枢神経病原性の比較解析に有用であることを明らかにした。EV71感染カニクイザルは、ヒトにおけるEV71脳炎と類似した臨床症状および神経病変を示し、EV71脳炎モデルとして適していることが明らかとなった。この感染モデルを用い、東アジアで分離されたEV71の中枢神経病原性の比較解析を行い、脳炎患者および通常の手足口病患者から分離されたEV71は、いずれも、分離された地域およびgenogroupに関わらず中枢神経病原性を有することが示された。

研究成果

• [文献書誌] Yoshino N, Ami Y, Terao K, Tashiro F, Honda M: "Upgrading of flow cytometric analysis for absolute counts, cytokines and other antigenic molecules of cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) by using anti-human cross-reactive antibodies"Exp Anim. 49. 97-110 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimizu H, Agoh M, Agoh Y, Yoshida H, Yoshii K, Yoneyama T, Hagiwara A, Miyamura T: "Mutations in the 2C region of poliovirus responsible for altered sensitivity to benzimidazole derivatives"J Virol. 74. 4146-4154 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nagata N, Iwasaki T, Ami Y, Harashima A, Hatano I, Suzaki Y, Yoshii K, Yoshii T, Nomoto A, Kurata T: "Comparison of neuropathogenicity of poliovirus type 3 in transgenic mice bearing the poliovirus receptor gene and cynomolgus monkeys"Vaccine. 19. 3201-3208 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoneyama T, Yoshida H, Shimizu H, Yoshii K, Nagata N, Kew O, Miyamura T: "Neurovirulence of Sabin 1-derived polioviruses isolated from an immunodeficient patient with prolonged viral excretion"Dev Biol (Basel). 105. 93-98 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tano Y, Shimizu H, Shiomi M, Nakano T, Miyamura T: "Rapid Serological Diagnosis of Enterovirus 71 Infection by IgM ELISA"Jpn J Infect Dis. 55. 133-135 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nagata N, Shimizu H, Ami Y, Tano Y, Harashima A, Suzaki Y, Sato Y, Miyamura T, Sata T, Iwasaki T: "Pyramidal and extrapyramidal involvement in experimental infection of enterovirus 71 in cynomolgus monkeys"J Med Virol. 67. 207-216 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ida-Hosonuma M, Iwasaki T, Taya C, Sato Y, Li H, Nagata N, Yonekawa H, Koike S: "Comparison of neuropathogenicity of poliovirus in two transgenic mouse strains expressing human poliovirus receptor with different distribution patterns"J Gen Virol. 83. 1095-1105 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kew O, Morris-Glasgow V, Landaverde M, Burns C, Shaw J, Garib Z, Andre J, Blackman E, Freeman CJ, Jorba J, Sutter R, Tambini G, Venczel L, Pedreira C, Laender F, Shimizu H, Yoneyama T, Miyamura T, van Der Avoort H, Oberste MS, Kilpatrick D, Cochi S, Patlansch M, de Quadros C: "Outbreak of Poliomyelitis in Hispaniola Associated with Circulating Type 1 Vaccine-Derived Poliovirus"Science. 296. 356-359 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Munemura T, Saikusa M, Kawakami C, Shimizu H, Oseto M, Hagiwara A, Kimura H, Miyamura T: "Genetic diversity of enterovirus 71 isolated from cases of hand, foot and mouth disease in Yokohama City between 1982 and 2000"Arch Virol. 148. 253-263 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yang C-F, Naguib T, Yang S-J, Nasr E, Jorba J, Ahmed N, Campagnoli R, van der Avoort H, Shimizu H, Yoneyama T, Miyamura T, Pallansch MA, Kew O: "Circulation of endemic type 2 vaccine-derived poliovirus in Egypt, 1983 to 1993"J Virol. 77. 8366-8377 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimizu H, Utama A, Onnimala N, Li C, Li-Bi Z, Yu-Jie M, Pongsuwanna Y, Miyamura T: "Molecular epidemiology of enterovirus 71 infection in the Western Pacific Region"Pediatr Int. 46. 231-235 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nagata N, Iwasaki T, Ami Y, Sato Y, Hatano I, Harashima A, Suzaki Y, Yoshii T, Hashikawa T, Sata T, Horiuchi Y, Koike S, Kurata T, Nomoto A: "A poliomyelitis model through mucosal infection in transgenic mice bearing human poliovirus receptor, TgPVR21"Virology. 321. 87-100 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kew OM, Wright PF, Agol VI, Delpeyroux F, Shimizu H, Nathanson N, Pallansch MA: "Circulating vaccine-derived polioviruses : current state of knowledge"Bull WHO. 82. 16-23 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Arita M, Shimizu H, Miyamura T: "Characterization of in vitro and in vivo phenotypes of poliovirus type 1 mutants with reduced viral protein synthesis activity"J Gen Virol. 85. 1933-1944 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshino N, Ami Y, Terao K, Tashiro F, Honda M: "Upgrading of flow cytometric analysis for absolute counts, cytokines and other antigenic molecules of cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) by using anti-human cross-reactive antibodies."Exp Anim. 49. 97-110 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu H, Agoh M, Agoh Y, Yoshida H, Yoshii K, Yoneyama T, Hagiwara A, Miyamura T: "Mutations in the 2C region of poliovirus responsible for altered sensitivity to benzimidazole derivatives."J Virol. 74. 4146-4154 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nagata N, Iwasaki T, Ami Y, Harashima A, Hatano I, Suzaki Y, Yoshii K, Yoshii T, Nomoto A, Kurata T: "Comparison of neuropathogenicity of poliovirus type 3 in transgenic mice bearing the poliovirus receptor gene and cynomolgus monkeys."Vaccine. 19. 3201-3208 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoneyama T, Yoshida H, Shimizu H, Yoshii K, Nagata N, Kew O, Miyamura T: "Neurovirulence of Sabin 1-derived polioviruses isolated from an immunodeficient patient with prolonged viral excretion."Dev Biol (Basel). 105. 93-98 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tano Y, Shimizu H, Shiomi M, Nakano T, Miyamura T: "Rapid Serological Diagnosis of Enterovirus 71 Infection by IgM ELISA."Jpn J Infect Dis. 55. 133-135 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nagata N, Shimizu H, Ami Y, Tano Y, Harashima A, Suzaki Y, Sato Y, Miyamura T, Sata T, Iwasaki T.: "Pyramidal and extrapyramidal involvement in experimental infection of enterovirus 71 in cynomolgus monkeys"J Med Virol. 67. 207-216 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ida-Hosonuma M, Iwasaki T, Taya C, Sato Y, Li H, Nagata N, Yonekawa H, Koike S: "Comparison of neuropathogenicity of poliovirus in two transgenic mouse strains expressing human poliovirus receptor with different distribution patterns."J Gen Virol. 83. 1095-1105 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kew O, Morris-Glasgow V, Landaverde M, Burns C, Shaw J, Garib Z, Andre J, Blackman B, Freeman CJ, Jorba J, Sutter R, Tambini G, Venczel L, Pedreira C, Laender F, Shimizu H, Yoneyama T, Miyamura T, van Der Avoort H, Oberste MS, Kilpatrick D, Cochi S, Pallansch M, de Quadros C: "Outbreak of Poliomyelitis in Hispaniola Associated with Circulating Type 1 Vaccine-Derived Poliovirus."Science. 296. 356-359 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Munemura T, Saikusa M, Kawakami C, Shimizu H, Oseto M, Hagiwara A, Kimura H, Miyamura T: "Genetic diversity of enterovirus 71 isolated from cases of hand, foot and mouth disease in Yokohama City between 1982 and 2000."Arch Virol. 148. 253-263 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yang C-F, Naguib T, Yang S-J, Nasr E, Jorba J, Ahmed N, Campagnoli R, van der Avoort H, Shimizu H, Yoneyama T, Miyamura T, Pallansch MA, Kew O: "Circulation of endemic type 2 vaccine-derived poliovirus in Egypt, 1983 to 1993."J Virol. 77. 8366-8377 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu H, Utama A, Onnimala N, Li C, Li-Bi Z, Yu-Jie M, Pongsuwanna Y, Miyamura T: "Molecular epidemiology of enterovirus 71 infection in the Western Pacific Region."Pediatr Int. 46. 231-235 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nagata N, Iwasaki T, Ami Y, Sato Y, Hatano I, Harashima A, Suzaki Y, Yoshii T, Hashikawa T, Sata T, Horiuchi Y, Koike S, Kurata T, Nomoto A: "A poliomyelitis model through mucosal infection in transgenic mice bearing human poliovirus receptor, TgPVR21."Virology. 321. 87-100 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kew OM, Wright PF, Agol VI, Delpeyroux F, Shimizu H, Nathanson N, Pallansch MA: "Circulating vaccine-derived polioviruses : current state of knowledge."Bull WHO. 82. 16-23 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Arita M, Shimizu H, Miyamura T: "Characterization of in vitro and in vivo phenotypes of poliovirus type 1 mutants with reduced viral protein synthesis activity."J Gen Virol. 85(in press). 1933-1944 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Arita M et al.: "Characterization of In vitro and In vivo phenotypes of poliovirus type 1 mutants with reduced viral protein synthesis activity"J Gen Virol. 印刷中.
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Molecular epidemiology of enterovirus 71 in the Western Pacific Region"Pediatrics International. 印刷中.
• [文献書誌] Kew O et al.: "Circulating vaccine-derived polioviruses : current state of knowledge"Bull WHO. 82. 16-21 (2004)
• [文献書誌] Nagata N et al.: "A poliomyelitis model through mucosal infection in transgenic mice bearing human poliovirus receptor, TgPVR21"Virology. 321. 87-100 (2004)
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Surveillance of poliovirus-isolates in Japan, 2002"Jpn J Infect Dis. 56. 218-219 (2003)
• [文献書誌] Yang CF et al.: "Circulation of endemic type 2 vaccine-derived poliovirus in Egypt, 1983 to 1993"J Virol. 77. 8366-8377 (2003)
• [文献書誌] Munemura, T. et al.: "Genetic diversity of enterovirus 71 isolated from cases of hand, foot and mouth disease in Yokohama City between 1982 and 2000"Arch. Virol.. 148(2). 253-263 (2003)
• [文献書誌] 清水博之: "手足口病"綜合臨床. (印刷中).
• [文献書誌] Tano, Y. et al.: "Rapid Serological Diagnosis of Enterovirus 71 Infection by IgM ELISA"Jpn. J. Infect. Dis.. 55(4). (2002)
• [文献書誌] Nagata, N. et al.: "Pyramidal and extrapyramidal involvement in experimental infection of cynomolgus monkeys with enterovirus 71"J Med Virol. 67(2). 207-216 (2002)
• [文献書誌] Kew, O.et al.: "Outbreak of Poliomyelitis in Hispaniola Associated with Circulating Type 1 Vaccine-Derived Poliovirus"Science. 296. 356-359 (2002)
• [文献書誌] Kew, O.et al.: "Outbreak of Poliomyelitis in Hispaniola Associated with Circulating Type 1 Vaccine-Derived Poliovirus"Science. (in press).
• [文献書誌] Nagata, N. et al.: "Pyramidal and extrapyramidal involvement in experimental infection of Enterovirus 71 in cynomolgus monkeys"J. Med. Virol. (in press).
• [文献書誌] Nagata, N. et al.: "Comparison of neuropathogenicity of poliovirus type 3 in transgenic mice bearing the poliovirus receptor gene and cynomolgus monkeys"Vaccine. 19. 3201-3208 (2001)
• [文献書誌] Yoneyama T, et al.: "Neurrovirulence of Sabin 1-derived polioviruses isolated from an immunodeficient patient with prolonged viral excretion"Dev Biol(Basel). 105. 93-98 (2001)
• [文献書誌] Chiba Y, et al.: "A case of poliomyelitis associated with infection of wild poliovirus in Qinghai Province, in October 1999"Jpn J Infect. 53. 135-136 (2000)
• [文献書誌] Shimizu H, et al.: "Mutations in the 2C region of poliovirus responsible for altered sensitivity to benzimidazole derivatives"J Virol. 74. 4146-4154 (2000)