| 研究課題/領域番号 |
12660266
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
基礎獣医学・基礎畜産学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
稲波 修 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 助教授 (10193559)
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| 研究分担者 |
滝口 満喜 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 講師 (70261336)
松田 彰 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90157313)
桑原 幹典 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 教授 (10002081)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2001年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2000年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
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| キーワード | 白血病 / リンパ腫 / 制癌剤 / アポトーシス / カスパーゼ / 細胞死 / ネクローシス / 株化ガン細胞 |
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| 研究概要 |
本研究は、アポトーシスによる細胞死を効率的に引き起こすことを目指したヌクレオシド系増感剤を開発し、獣医領域で問題となるネコ白血病、イヌリンパ腫などの治療のための制がん剤の開発を目的とする。モデル細胞としてヒト胃癌細胞MKN-45細胞とMOLT-4細胞の制がん剤による細胞死の機構を検討した。制がん剤としては1-(3-C-ethynyl-beta-D-ribo-pentofuranosyl)cytosine(Ecyd)と2'-chrolo-deoxyadenosine(Cl-dAde)を化学合成し、それぞれ検討した。その結果、両細胞ともそれぞれの制がん剤でカスパーゼファミリーの活性化を伴うアポトーシスを効率よく引き起こすことが明らかとなった。そのメカニズムには細胞によって差があり、MKN-45細胞についてはp53依存性のアポトーシスであり、MOLT-4の場合はp53非依存性、Fas活性化依存性のアポトーシスであることが明らかとなった。MKN-45細胞の場合は、蛋白合成に非依存性のカスパーゼ3依存性のアポトーシスを、MOLT-4細胞の場合は、アポトーシス誘導に蛋白質合成を必要とし、FASの活性化、カスパーゼ8を活性化し、カスパーゼ3に依存するアポトーシスを引き起こすことが明らかとなった。この結果は、細胞の種類に依存してアポトーシスを引き起こすシグナル経路の違いを意味している。また、単独では細胞死を起こさない量のEcydで処理した細胞は、放射線照射によって、効率よくネクローシスをアポトーシスに変換できることも明らかとなった。そのメカニズムとして放射線誘発G2期停止のECydによる解除作用が重要であり、G2期解除に伴ってアポトーシスが誘導されることが明かとなった。動物癌細胞への応用という点では、イヌリンパ腫由来CL細胞で、あるいはネコ白血病由来末梢リンパ球でもこれらの薬剤は有用であることが確かめられた。以上の結果は放射線や制癌剤による獣医臨床応用において重要な知見である。
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