| 研究概要 |
1.in vitroでの実験
ヒトα_<1A>及びα_<1B>アドレナリン受容体の第3細胞内ループのアミノ酸をアラニンからスレオニンに置換したミュータントを作製した。これとwild typeのα_<1D>アドレナリン受容体をCHO細胞に発現し,インバースアゴニスト,ニュートラルアンタゴニストを同定した。
(1)α_<1A>受容体:prazosin, phentolamine, WB4101, BMY7378など多くのアンタゴニストはインバースアゴニストであり,ニュートラルアンタゴニストとしてKMD-3213を同定した。
(2)α_<1B>受容体:検討した薬物は全てインバースアゴニストであった。
(3)α_<1D>受容体:検討した薬物は全てインバースアゴニストであり,特にα_<1D>選択性を示すBMY7378は強いインバース活性を示した。
2.in vivoでの実験
全てのα_1受容体サブタイプにインバース活性を示すprazosinとα_<1A>選択的ニュートラルアンタゴニストをラットに2週間投与し,各受容体に対する影響を調べた。
(1)α_<1A>受容体:prazosin投与で,心臓においてのみupregulationが惹起された。KMD-3213は受容体数に影響を及ぼさなかった。
(2)α_<1B>受容体:prazosin投与でのみ,心臓,脾臓でupregulationが観察された。
(3)α_<1D>受容体:prazosin, KMD-3213投与で受容体数に変化を認めなかった。
α_1アドレナリン受容体の各サブタイプに対するインバースアゴニストとニュートラルアンタゴニストを同定した。これらをラットに投与し,インバースアゴニストは臓器及びサブタイプ特異的にupregulation及びsupersensitivityを惹起することを明らかにした。
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