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Caによる細胞膜Naチャネル発現調節機序:サブユニットmRNA変動と細胞内輸送

研究課題

研究課題/領域番号 12670092
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 薬理学一般
研究機関宮崎医科大学

研究代表者

和田 明彦  宮崎医科大学, 医学部, 教授 (30131949)

研究分担者 横尾 宏毅  宮崎医科大学, 医学部, 助手 (30332894)
柳田 俊彦  宮崎医科大学, 医学部, 助手 (60295227)
小林 英幸  宮崎医科大学, 医学部, 助教授 (40148953)
上園 保仁  長崎大学, 医学部, 講師 (20213340)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2001年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2000年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
キーワードVoltage-dependent Na^+ channels / Down-regulation / Ca^<2+> oscillation / Ca^<2+> signaling / Protein kinase / Protein phosphatase / Calpain / Neuroprotective drug / Ca^<2+>oscillation / Ca^<2+>signaling / Voltage-dependent sodium channels / Up-and down-regulation / Calcium / Protein kinase C / Calcineurin / Ca-ATPase
研究概要

1.Conventional protein kinase C-α (cPKC-α)とnovel protein kinase C-ε(nPKC-ε)の分子種特異的Na^+チャネルdown-reulation機序:cPKC-αは、細胞膜Na^+チャネルの細胞内へのinternalizationを促進した。nPKC-εは、半減期の短い蛋白質合成に依存してNa^+チャネルα-サブユニットmRNAの崩壊促進・レベル低下をまねいた。Na^+チャネルβ_1-サブユニットmRNAレベルは上昇した。
2.[Ca^<2+>]_i上昇の程度・持続時間の違いによる特異的Na^+チャネルdown-reulation機構:(1)中程度・比較的長期の[Ca^<2+>]_i上昇は、cPKC-α、calcineurin、calpainを活性化し、clathrin-coated vesicleによるNa^+チャネルのinternalizationを促進した。(2)さらに高濃度・長期の持続的[Ca^<2+>]_i上昇は、Na^+チャネルα-およびβ_1-サブユニットmRNAレベルを低下させた。他方、(3)急速・一過性[Ca^<2+>]_i上昇は、Na^+チャネルdown-regulationを起こさなかった。また、(4)calcineurinによる脱リン酸化反応とFKBP-and rapamycin-associated protein (FRAP)によるリン酸化反応は、新しく合成されたNa^+チャネルのtrans-Golgi networkから細胞膜への輸送を抑制的に制御していた。(5)down-regulationされたNa^+チャネルにおいて、^<22>Na^+流入量は低下したが、native Na^+チャネルと同様に、ヴェラトリジン、α-およびβ-サソリ毒、ブレベトキシンによるNa^+チャネルのアロステリックな開孔増強機構は保持されていた。
3.神経保護薬NS-7によるNa^+チャネル阻害とNa^+チャネル-reulation : NS-7は、Na^+チャネルα-サブユニットのドメインIのトランス・メンブレン・セグメント6に結合し、Na^+チャネル開孔を可逆的に阻害し、Ca^<2+>チャネル開孔・カテコールアミン分泌を低下させた。他方、NS-7の慢性投与は、Na^+チャネルα-およびβ1-サブユニットmRNAレベルを上昇させることなく、Na^+チャネルのtras-Golgi networkからのexternalizationを促進し、また、Na^+チャネルinternalizationを低下させ、細胞膜Na^+チャネル量をup-regulationした。しかし、lipophilicなNS-7は、Na^+チャネル、および、その近傍の細胞膜脂質に非可逆的に結合しており、^<22>Na^+流入量は、むしろ、低下した。アロステリック開孔機構は阻害されなかった。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (28件)

  • [文献書誌] 和田 明彦: "電位依存性Na^+チャネルの細胞膜発現・局在化機構とチャネル病(レビュー)"蛋白質核酸酵素. (in press). (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi H et al.: "Regulation of voltage-dependent sodium channel expression in adrenal chromaffin cells : involvement, of multiple calcium signaling pathways"Annals of The New York Academy of Sciences. (in press). (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiraishi S et al.: "Up-regulation of cell surface sodium channels by cyclosporin A, FK 506, and rapamycin in adrenal chromaffin cells"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 297. 657-665 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiraishi S et al.: "Heterogeneous increases of cytoplasmic calcium : distinct effects on down-regulation of cell surface sodium channels and sodium channel subunit mRNA levels"British Journal of Pharmacology. 132. 1455-1466 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoo H et al.: "Short-and long-term differential effects of neuroprotective drug NS-7 on voltage-dependent sodium channels in adrenal chromaffin cells"British Journal of Pharmacology. 131. 779-787 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yanagita T et al.: "Protein kinase C-α and -ε down-regulate cell surface sodium channels via differential mechanisms in adrenal chromaffin cells"Journal of Neurochemistry. 74. 1674-1684 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yanagita et al.: "Control and Disease of Sodium Dependent Transport Proteins 2nd Ion Channels"ed by Suketa Y et al., Elsevier Science Press. 185-186 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoo H et al.: "Control and Disease of Sodium Dependent Transport Proteins and Ion Channels"ed by Suketa Y et al., Elsevier Science Press. 183-184 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hideyuki Kobayashi et al.: "Regulation of voltage-dependent sodium channel expression in adrenal chromaffin cells : involvement, of multiple calcium signaling pathways"Annals of The New York Academy of Science. (in press). (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seiji Shiraishi et al.: "Up-regulation of cell surface sodium channels by cyclosporin A, FK506, and rapamycin in adrenal chromaffin cells"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 297. 657-665 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seiji Shiraishi et al.: "Heterogeneous increases of cytoplasmic calcium : distinct effects on down-regulation of cell surface sodium channels and sodium channel subunit mRNA levels"British Journal of Pharmacology. 132. 1455-1466 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroki Yokoo et al.: "Short- and long-term differential effects of neuroprotective drug NS-7 on voltage-dependent sodium channels in adrenal chromaffin cells"British Journal of Pharmacology. 131. 779-777 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toshihiko Yanagita et al.: "Protein kinase C-α and -ε down-regulate cell surface sodium channels via differential mechanisms in adrenal chromaffin cells"Journal of Neurochemistry. 74. 1674-1684 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toshihiko Yanagita et al.: "Mitogen-activated protein kinase, protein kinase C and cyclic AMP-dependent protein kinase differentially regulate the density of cell surface sodium channels"Control and Disease of Sodium Dependent Transport Proteins and Ion Channels, ed by Suketa Y et al, Elsevier Science Press. 185-186 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroki Yokoo et al.: "Neuroprotective agents prevent catecholamine release by reducing sodium influx in adrenal chromaffin cells"Control and Disease of Sodium Dependent Transport Proteins and Ion Channels, ed by Suketa Y et al, Elsevier Science Press. 183-184 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 和田 明彦: "電位依存性Na^+チャネルの細胞膜発現・局在化機構とチャネル病"蛋白質核酸酵素. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi H et al.: "Regulation of voltage-dependent sodium channel expression in adrenal chromaffin cells : involvement, of multiple calcium signaling pathways"Annals of The New York Academy of Sciences. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Shiraishi S et al.: "Up-regulation of cell surface sodium channels by cyclosporin A, FK506, and rapamycin in adrenal chromaffin cells."Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 297・2. 657-665 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Shiraishi S et al.: "Heterogeneous increases of cytoplasmic calcium : distinct effects on down-regulation of cell surface sodium channels and sodium channel subunit mRNA levels"British Journal of Pharmacology. 132・7. 1455-1466 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoo H et al.: "Short-and long-term differential effects of neuroprotective drug NS-7 on voltage-dependent sodium channels in adrenal chromaffin cells"British Journal of Pharmacology. 131・4. 779-787 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yanagita T et al.: "Protein kinase C-α and -ε down-regulate cell surface sodium channels via differential mechanisms in adrenal chromaffin cells"Journal of Neurochemistry. 74・4. 1674-1684 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yanagita et al.: "Control and Disease of Sodium Dependent Transport Proteins and Ion Channels"ed by Suketa Y et al., Elsevier Science Press. 185-186 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Toshihiko Yanagita et al.: "Protein Kinase C-α and-ε down-regulate cell surface sodium channels via differential mechanisms in adrenal chromaffin cells."Journal of Neurochemistry. 74・4. 1674-1684 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroki Yokoo et al.: "Short-and long-term differential effects of neuroprotective drug NS-7 on voltage-dependent sodium channels in adrenal chromaffin cells."British Journal of Pharmacology. 131・4. 779-787 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroki Yokoo et al.: "Inhibition by neuroprotective drug NS-7 of nicotine-induced ^<22>Na^+ influx, ^<45>Ca^<2+> influx and catecholamine secretion in adrenal chromaffin cells."Brain Research. 873. 149-154 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Seiji Shiraishi et al.: "Heterogeneous increases of cytoplasmic calcium : distinct effects on down-regulation of cell surface sodium channels and sodium channels subunit mRNA levels."British Journal of Pharmacology. (accepted for publication on January 19,2001).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Seiji Shiraisdi et al.: "Up-regulation of cell surface sodium channels by cyclosporin A, FK506 and rapamycin in adrenal chromaffin cells."Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. (accepted for publication on January 31,2001).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Seiji Shiraishi et al.: "Immunophilin ligands upregulate voltage-dependent Na^+ channels in cultured bovine adrenal chromaffin cells."Japanese Journal of Pharmacology. 82(Suppl I). 141 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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