| 研究課題/領域番号 |
12670126
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医化学一般
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| 研究機関 | 理化学研究所 |
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研究代表者 |
前川 利男 理化学研究所, 分子遺伝学研究室, 副主任研究員 (90201764)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2001年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2000年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | 転写因子 / ATF-2 / 乳癌 / Gadd45 / APC / c-jun / アニソマイシン / ノックアウトマウス / ATF2 |
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| 研究概要 |
これまで私達はJNKやp38で活性化される転写因子ATF-2ファミリーメンバーのin vivoでの生理的な役割を理解するために、それぞれの欠損マウスを作製してきた。
1,ATF-2遺伝子ヘテロ欠損マウスは雌で生後一年以上経過すると高頻度で(18例/31匹)乳癌の発症が見られた。この乳癌はスキルス硬癌と診断され、肺や肝臓への転位を伴うものであった。
2、乳癌発症のメカニズムを探るために野生型及びヘテロ、ホモ欠損胎児から初代培養細胞を採取しチップテクノロジー法を用いて発現している遺伝子を比較したところAPCとc-junの発現が変異細胞で低下していた。
3、3T3法で樹立した細胞株を用いて2と同様に解析したところ、新たにGadd45遺伝子の発現誘導がATF-2欠損細胞で著しく低下することが明らかになった。特にアニソマイシンによるシグナル伝達系が阻害されていた。
4、正常乳腺ではGadd45遺伝子の発現が見られたが、乳癌組織ではいずれも著しく発現が低下していた。
5、また野生型及びヘテロ、ホモ欠損胎児から初代培養細胞を採取し活性型RASを発現させた後、ヌードマウスに移植した結果、ヘテロとホモの場合は100%腫瘍を形成したが、野生型では全く形成されなかった。
6、以上の事からATF-2ヘテロ欠損マウスは腫瘍になるポテンシャルが非常に高く、生後1年程度の間に新たな変異が導入されるとβーカテニンの蓄積やGadd45の誘導不全等により、腫瘍を発症すると考えられる。
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