| 研究課題/領域番号 |
12670142
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 昭和大学 (2002)
熊本大学 (2000-2001) |
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研究代表者 |
宮本 洋一 昭和大学, 歯学部, 講師 (20295132)
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| 研究分担者 |
上條 竜太郎 昭和大学, 歯学部, 教授 (70233939)
片桐 岳信 昭和大学, 歯学部, 助教授 (80245802)
伊藤 雅波 昭和大学, 歯学部, 助手 (10349045)
前田 浩 熊本大学, 医学部, 教授 (90004613)
赤池 孝章 熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)
澤 智裕 熊本大学, 医学部, 助手 (30284756)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2001年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2000年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
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| キーワード | ニトロソチオール / 一酸化窒素 / グルタチオン / パーオキシナイトライト / マトリクスメタロプロテアーゼ / S-ニトロソスルフォキシド / α1プロテアーゼインヒビター / SH基修飾 / グルタチオン付加反応 / matrix metalloproteinase / NO / α1-プロテアーゼインヒビター / セルロプラスミン |
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| 研究概要 |
我々は、生体内のニトロソチオール(R-S-NO)生成メカニズムを解析し、血中のタンパク質であるセルロプラスミンが、一酸化窒素(NO)の一電子酸化反応を触媒し、SH化合物のS-ニトロソ化反応を起すことを明らかにした。また、NOとスーパーオキサイド(O_2^-)のアダクトであるパーオキシナイトライト(ONOO^-)とSH化合物との反応により、硫黄原子に酸素原子が付加したS-ニトロソスルフォキシド[R-S(O)NO]が形成されることを見出している。さらに、マトリクスメタロプロテアーゼがグルタチオンS-ニトロソスルフォキシドとの反応でグルタチオン付加、活性化されるという新しい活性制御機構の存在を見出した。これは、種々の病態発現においてニトロ化ストレスの本体のひとつであるONOO^-が、生体分子のニトロ化のみならず、R-S(O)NO形成を介して、組織破壊をもたらす可能性を示唆する。さらに、関節リウマチ(RA)など炎症性の軟骨疾患における生体分子のニトロソ化、ニトロ化の生物学的意義について検討した。軟骨細胞でのセルロプラスミンの発現が確認できたことから、RAなどNO産生亢進状態でのRS-NO生成が強く示唆された。また、RAなど炎症性疾患等において産生の亢進が知られているα1プロテアーゼインヒビター(α1-PI)のSH基が一般のタンパク性SH基と比較し、高効率でS-ニトロソ化されることを見出している。α1-PIの活性中心のメチオニンは、炎症など酸化的環境下で酸化され、スルフォキシド化することから、メチオニン酸化α1-PIのS-ニトロソ化反応および形成されたニトロソチオールの生物活性を検討した。酸化型は非酸化型のおよそ80%の効率でニトロソチオールが形成された。抗菌活性を指標に生物活性を評価したところ、興味深いことに、メチオニン酸化α1-PIニトロソチオールは非酸化型のそれの100倍の高活性を示した。
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