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アミノグアニジンの抗白内障作用から視た白内障発症機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 12670150
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関(財)東京都高齢者研究・福祉振興財団

研究代表者

猪股 光司  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 主任研究員 (30142649)

研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2002年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
2001年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
2000年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
キーワード白内障 / アミノグアニジン / 誘導型NO合成酵素 / カルパイン / カルシウムイオン / タンパク質分解 / クリスタリン / NO合成酵素 / カルシウム
研究概要

我々は遺伝性白内障ラットのSCRを用いて白内障発症機構の研究を行っている。これまでに、白内障を発症する水晶体ではカルシウム濃度が著しく上昇することや、それによって活性化されるカルパインが水晶体タンパク質の不溶化(水晶体の混濁化)を促進することを突き止めている。また、最近ではアミノグアニジン(AG)と呼ばれる薬剤に抗白内障作用があることを見いだしている。そこで本研究では、AGの作用機構を解析することによって白内障発症機構の解明を目指した。その結果、AGは白内障水晶体で起こるカルシウム濃度の上昇を押さえることによって、カルパイン依存性のタンパク質分解を阻害することが明らかとなった。AGは誘導型NO合成酵素(iNOS)の阻害剤と考えられている。従って、水晶体カルシウム濃度の上昇にはiNOSが関与することが予想される。そこで、iNOSの関与を調べるために水晶体混濁過程に於けるiNOSの動態並びにiNOS発現に及ぼすAGの影響等を解析した。その結果、1)白内障発症群の水晶体でのみiNOS mRNA並びにiNOSタンパク質が高発現すること、2)AGの投与によって混濁化が抑制された水晶体ではiNOSの発現が強く抑制されていること、3)iNOSの高発現はカルシウム濃度の上昇やカルパインの活性化によりも更に早い時期に起こること、等が判明した。以上の結果から、SCRの水晶体は以下のような機構で混濁化することが予想される。白内障を発症する水晶体では何らかの原因でiNOSが高発現し、iNOS由来のNOやONOO^-等のフリーラジカルを多量に産生する。これらのフリーラジカルは酸化力が強く細胞膜を傷害してCa^<2+>の流入を亢進する。細胞外から流入したCa^<2+>は濃度が高くカルパインを著しく活性化する。カルパインは可溶性タンパク質を限定分解して不溶化し、水晶体を混濁化させるものと考えられる。今後は、ヒト白内障の発症にiNOSが関与するか否かを明らかにする必要がある。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (18件)

  • [文献書誌] Inomata, M. et al.: "Comparison of Lp82-and m-calpain-mediated proteolysis during cataractogenesis in Shumiya cataract rat (SCR)"Curr.Eye Res.. 25(4). 207-213 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Manya, H. et al.: "Klotho protein deficiency leads to overactivation of μ-calpain"J.Biol.Chem.. 277(38). 35503-35508 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 鍋倉智裕: "遺伝性白内障UPLラット水晶体におけるカルパインおよび細胞膜Ca^<2+>-ATPaseの発現"日本白内障学会誌. 14. 49-52 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inomata, M. et al.: "Involvement of inducible nitric oxide synthase in cataract formation in Shumiya cataract rat (SCR)"Curr.Eye Res.. 23. 307-311 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inomata, M. et al.: "Aminoguanidine-treatment results in the inhibition of lens opacification and calpain-mediated proteolysis in Shumiya cataract rats (SCR)"J.Biochem.. 128. 771-776 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 猪俣光司: "白内障発症過程への誘導型NO合成酵素の関与とその役割"東京都老年学会誌. 8. 123-127 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inomata, M., Hayashi, M., Ito, Y., Matsubara, Y., Takehana, M., Kawashima, S. and Shumiya, S.: "Comparison of Lp82- and m-calpain-medialed proteolysis during cataractogenesis in Shumiya cataract rat (SCR)"Curr. Eye Res.. 25. 207-213 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Manya, H., Inomata, M., Fujimori, T., Dohmae, N., Sato, Y., Takio, K., Nabeshima, YI and Endo, T.: "Klotho protein deficiency leads to overactivation of μ-calpain"J. Biol. Chem.. 277. 35503-35508 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inomata, M., Hayashi, M., Shumiya, S., Kawashima, S. and Ito, Y.: "Involvement of inducible nitric oxide synthase in cataract formation in Shumiya cataract rat (SCR)"Curr Eye Res.. 23. 307-311 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Waheed, A.A., Shimada, Y., Heijnen, H.F., Nakamura, M., Inomata. M., Hayashi, M., Iwashita, S., Slot, J.W. and Ohno-Iwashita, Y.: "Selective binding of perfringolysin O derivative to cholesterol-rich membrane microdomains (rafts)"Proc Natl Acad Sci U S A.. 98. 4926-4931 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inomata, M., Hayashi, M, Shumiya, S., Kawashima, S. and lto, Y.: "Aminoguanidine- treatment results in the inhibition of lens opacification and calpain-mediated proteolysis in Shumiya cataract rats (SCR)"J Biochem.. 128. 771-776 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inomata, M. et al.: "Comparison of Lp82-and m-calpain-mediated proteolysis during cataractogenesis in Shumiya cataract rat (SCR)"Curr. Eye Res.. 25(4). 207-213 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Manya, H. et al.: "Klotho protein deficiency leads to overactivation of μ-calpain"J. Biol. Chem.. 277(38). 35503-35508 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 鍋倉智裕: "遺伝性白内障UPLラット水晶体におけるカルパインおよび細胞膜Ca^<2+>-ATPaseの発現"日本白内障学会誌. 14. 49-52 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Inomata, M et al.: "Involvement of inducible nitric oxide synthase in cataract formation in Shumiya Cataract Rat (SCR)"Curr. Eye Res.. 23、4. 307-311 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Waheeda, A. A et al.: "Selective Binding of Perfringolysin O Derivative to Cholesterol-Rich Membrane Microdomains (rafts)"Proc. Natl. Acad. Sci.. 98、9. 4926-4931 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Inomata,M. et al.: "Aminoguanidine-treatment results in the inhibition of lens opacification and calpain-mediated proteolysis in Shumiya Cataract Rat (SCR)"J.Biochem. 128,5. 771-776 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Waheed,A.A et al.: "Selective binding of perfringolysin O derivative to cholesterol-rich membrane microdomains (Rafts)"Proc.Natl.Acad.Sci.. (in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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