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粘膜免疫機構の破綻を誘起する胸腺外分化T細胞の分子細胞生物学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 12670303
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 免疫学
研究機関大阪大学

研究代表者

高橋 一郎  大阪大学, 微生物病研究所, 講師 (20206791)

研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2001年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2000年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワード粘膜免疫 / 胸腺外分化 / 粘膜系T細胞 / 炎症 / 免疫病 / T細胞 / 炎症性腸疾患
研究概要

IL-10は抗炎症性の制御系サイトカインとして、各種炎症性細胞、特に活性化マクロファージやTh1型のCD4T細胞の過剰な反応を抑制し、免疫システムの生理学的な恒常性の維持に重要な役割を果たしてる。このことはIL-10遺伝子を欠損した遺伝子改変(KO)マウスにおいて自発的に消化管に限局したヒトの炎症性腸疾患のひとつであるCrohn病に酷似した慢性大腸炎をひき起こすことより明確に示された.このことから本マウスはヒトにおける炎症性腸疾患の病態解明に役立つモデルとして利用されている.IL-10KOマウスの慢性腸炎の発症には、主としてTh1型のサイトカインを産生するCD4T細胞が病態形成性T細胞として深く関与していることが数多くの研究より明らかにされている。報告者らはこの病態形成性T細胞の抗原認識レセプター(TCR)を解析することで抗原認識機構を介した新しい粘膜標的炎症性疾患の予防ないし治療法の開発をめざしている.そこでTh1型病態形成性T細胞のTCRレパトア形成のプロセスを明らかにすることを目的とし,T細胞レセプターβ鎖のスペクトラタイブ解析をImmunoscope法を利用して行った。
まず病変部大腸に集積する病態形成性T細胞に個体差、系統差、飼育環境の差を超えた普遍的な反応性がみられるかを検討した。まず米国ラホヤアレルギー免疫研究所のSPFの施設で飼育し発病に至ったIL-10KOマウスの病変部大腸CD4陽性T細胞を用いてImmunoscope解析をおこなった。CβプライマーによるRun-off解析の結果、TCRVβ12、Vβ13サブセットにおいて抗原特異的な反応に基づく選択があったことを示唆するskewingがみられた。つづいて阪大・微研の通常の環境に近い施設で飼育され大腸炎を発症したIL-10KOマウスの大腸CD4T細胞を解析したところ、Jβプライマーによるrun-off解析の結果,TCRVβ12、Vβ13サブセットにおいては実験に供したすべての腸炎発症マウスにおいて共通のskewingが観察された。ラホヤアレルギー免疫研究所で飼育された腸炎発症IL-10KOマウスの結果とあわせると、TCRVβ12、Vβ13サブセットにみられるバイアスは個体、系統、飼育環境を問わないパブリックな病態形成性T細胞の可能性がきわめて高いと考えられた。さらにラホヤアレルギー免疫研究所ならびに阪大微生物病研究所で飼育した腸炎発症IL-10KOマウスの病態形成T細胞TCRVβ12、Vβ13サブセットに観察されたバイアスをDNA塩基配列レベルでも検討した.その結果,個体、系統、飼育環境を問わないパブリックな病態形成性T細胞はその抗原認識領域(CDR3 motif)としてSer-Ala-Thr-Gly-Asn-Tyr-Ala-Glu-GlnないしSer-X-Asp-Trp-Glyというアミノ酸配列を有することが明らかになった。今後このモチーフをシーズとしたヒトの粘膜標的型慢性炎症性疾患の治療ないし予防診断薬の開発に期待がもたれる.

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (22件)

  • [文献書誌] Takahashi, I., Matsuda, J., et al.: "Colitis-related public T cells are selected in the colonic lamina propria of IL-10 deficient mice"Clinical Immunology. (印刷中). (2002)

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  • [文献書誌] Kweon, M., Takahashi, I., et al.: "Development of antigen-induced enterocolitis in SCID mice reconstituted with spleen-derived memory type CD4CD45RB T cells"Gut. 50巻. 299-306 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kim, J., Takahashi, I., et al.: "Influence of enterotoxin on the mucosal intranet : selective inhibition of extrathymic T cell development in the intestinal IELs by oral exposure to heat-labile toxin"Eur. J. Immunol.. 31巻. 2960-2969 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kunisawa, J., Takahashi, I., et al.: "Sendai virus fusion proten mediates simultaneous induction of MHC class I/II dependent mucosal and systemic immune responses via NALT system"J. Immunol.. 167巻. 1406-1412 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yura, M., Takahashi, I., et al.: "Role of MOG-specific Th1 type GFP+ CD4+ T cells for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis"J. Autoimmunity. 17巻. 17-25 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 高橋 一郎: "粘膜免疫:消化管の意外な働きと経口ワクチン"清野宏, 石川博通, 名倉宏 編, 中山書店, 東京. 310(224-239) (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kweon M., M. Yamamoto, M. Kajiki, I. Takahashi, and H. Kiyono: "Spleen derived large intestinal CD4+ αβ T cells play a central role for the development of STAT-6-mediated allergic diarrhea"J. Clin. Invest.. 106. 199-206 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kishi, D., I. Takahashi, Y. Kai, H. Tamagawa, H. Iijima, T. Ito, S. Obunai, R. Nezu, H. Matsuda, H. Kiyono: "Alteration of Vβ usage and cytokine production of CD4+ββ T cells by elimination of Bacteroides vulgatus prevents colitis in TCR alpha-chain deficient mice"J. Immunol.. 165. 5891-5899 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamamoto, M., H. Kiyono, M. Kweon, S. Yamamoto, H. Kurazono, K. Imaoka, H. Bluethmann, I. Takahashi, Y. Takeda, M. Azuma, and J. R. McGhee: "Enterotoxin adjuvants induce distinct effects on APCs and T cells and results in either IL-4-dependent or -independent mucocal immune responses"J. Infect. Dis.. 182. 180-190 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kunisawa, J., A. Okudaira, Y. Tsutsumi, I. Takahashi, T. Nakanishi, H. Kiyono, and T. Mayumi: "Characterization of mucoadhesive microspheres for the induction of mucosal and systemic immune responses"Vaccine. 19. 589-594 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yura, M., I. Takahashi, M. Serada, T. Koshio, K. Nakagami, Y. Yuki, and H. Kiyono: "Role of MOG-stimulated Th1 type "light-up" (GFP+) CD4+ T cells for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)"J. Autoimmunity. 17. 17-25 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurisawa, J., T. Nakanishi, I. Takahashi, A. Okudaira, Y. Tsutsumi, K. Katayama, S. Nakagawa, H. Kiyono, and T. Malumi: "Sendai virus fusion protein-mediates simultaneous induction of MHC class I/II-dependent mucosal and systemic immune responses via the nasopharyngeal-associated lymphoreticular tissue i immune system"J. Immunol.. 167. 1406-1412 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kim, J., I. Takahashi, Y. Kai, and H. Kiyono: "Influence of enterotoxin on the mucosal intranet : selective inhibition of extrathymic T cell development in the intestinal intraepithelial lymphocytes by oral exposure to heat-labile toxin"Eur. J. Immunol.. 31. 2960-2969 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kweon, M., I. Takahashi, M. Yamamoto, M. Jang, N. Suenobu, and H. Kiyono: "Development of antigen-induced enterocolitis in SCID mice reconstituted with spleen-derived memory type CD4+ CD45RB+ T cells"Gut. 50. 299-306 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi, I., J. Matsuda, L. Gapin, H. De Winter, Y. Kai, H. Tamagawa, M. Kronenberg, and H. Kiyono: "Colitis-related public T cells are selected in the colonic lamina propria of IL-10-deficient mice"Clinical Immunology. (in press). (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] De Winter, H., D. Elewaut, O. Turovskaya, M. Huflejt, C. Shimeld, A. Hagenbaugh, S. Binder, I. Takahashi, M. Kronenberg, and H. Cheroutre: "Modulation of mucosal immune responses through IL-10 produced by intestinal epithelial cells in IL-10 transgenic mice"Gastroenterology. (in press). (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi, I., Matsuda, J., et al.: "Colitis-related public T cells are selected in the colonic lamina propria of IL-10 deficient mice"Clinical Immunology. (印刷中). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kweon, M., Takahashi, I., et al.: "Development of antigen-induced enterocolitis in SCID mice reconstituted with spleen-derived memory type CD4CD45RB T cells"Gut. 50巻. 299-306 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kim, J., Takahash, I., et al.: "Influence of enterotoxin on the mucosal intranet : selective inhibition of extrathymic T cell development in the intestinal IELs by oral exposure to heat-labile toxin"Eur. J. Immunol.. 31巻. 2960-2969 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kweon,M.: "Spleen derived large,intestinal CD4^+αβ T cells play a central role for the development of Stat-b-mediated allergic diarrhea"Journal of Clinical Investigation. 106巻. 199-206 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kishi,D.: "Alteration of Vβ usage and cytokine production of CD4^+ ββ T cells by elimination of B.vulgatus prevents colitis in TCR α^<-1-> mice"Journal of Immunology. 165巻. 5891-5899 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 高橋一郎: "炎症性腸疾患:IBDのマウス病態モデルから何を学ぶのか?"感染・炎症・免疫. 30巻. 94-103 (2000)

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      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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