細胞死誘導分子TRAILの生体防御機構における機能解析

• 研究課題/領域番号: 12670308
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 榧垣 伸彦 順天堂大学, 医学部, 助手 (80317403)
• 研究分担者: 前田 啓子 順天堂大学, 医学部, 助手 (20053374)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円); 2001年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2000年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: Apoptosis / Fasリガンド / HIV / ヒト型化 / モレキュラーモデル / モレキュラ-モデル / アポトーシス / TRAIL / TWEAK / TNF / 単球 / 生体防御 / IFN-γ

研究概要

前年度までに我々は、Fasリガンド(FasL)やTNF-related-apoptosis-inducing ligand(TRAIL)といったアポトーシス誘導分子の機能および発現について、主にin vitro実験系により解析したが、その過程で、FasLやTRAIL分子以外のアポトーシス誘導分子が免疫システムにおいて重要である可能性が得られていた。本研究において、我々は、新規TNFファミリー分子であるTWEAKの発現と免疫系における機能について解析を行った。TWEAKはIFN-γで発現誘導されること、および、IFN-γ活性化単球の標的細胞傷害機構にはTRAILやTNF-αに加え、TWEAKを介した経路も存在することを示した。FasLは、AIDSや肝炎等の疾患の素因となりうることが報告されているが、臨床応用を目的として、昨年度までに樹立したヒトFasLに対する中和抗体(NOK2,マウスIgG2a/κ)のヒト型化を行うと同時に、FasLとそのレセプターであるFasとの分子レベルでの結合様式の詳細についてモレキュラーモデルを用いて解明した。さらに、FasL活性維持に重要なアミノ酸残基の位置を同定し、NOK1^-3、リコンビナントNOK203の立体エピトープ解析およびFasL活性維持に重要なFasLアミノ酸残残基の比較から、これらがある程度の類似性を示すことが明らかとした。これらの、知見は、アポトーシスを抑制する低分子化合物の開発につながることが期待される。

研究成果

• [文献書誌] Nakayama M, Kayagaki N, Yamaguchi N, Okumura K, Yagita H.: "Involvement of TWEAK in interferon gamma-stimulated monocyte cytotoxicity"J Exp Med. 192(9). 1373-1380 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kim S, Kim KA, Hwang DY, Lee TH, Kayagaki N, Yagita H, Lee MS: "Inhibition of autoimmune diabetes by Fas ligand : the paradox is solved"J Immunol. 164(6). 2931-2936 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Miura Y, Misawa N, Maeda N, Inagaki V.TanakaY, Ito M, Kayagaki N, Yamamoto N, Yagita H, Mizusawa H, Koyanagi Y.: "Critical contribution of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) to apoptosis of human CD4+ T cells in HIV-1-infected hu-PBL-NOD-SCID mice"J Exp Med. 193(5). 651-660 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M, Nicol A, Koezuka Y, Kikuchi A, Lapteva N, Tanaka Y, Tokunaga K, Suzuki K, Kayagaki N, Yagita H, Hirai H, Juji T: "TRAIL expression by activated human CD4(+)V alpha 24NKT cells induces in vitro and in vivo apoptosis of human acute myeloid leukemia cells"Blood. 97(7). 2067-2074 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takeda K, Hayakawa Y, Smyth Md, Kayagaki N, Yamaguchi N, Kakuta S, Iwakura Y, Yagita H, Okumura K.: "Involvement of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in surveillance of tumor by liver natural killer cells"Nat Med. 7(1). 94-100 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Smyth MJ, Cretney E, Takeda K, Wiltrout RH, Sedger LM, Kayagaki N, Yagita H, Okumura K.: "Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) contributes to interferon gamma-dependent natural killer cell protection from tumor metastasis"J Exp Med. 193(6). 661-670 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nisihara T, Ushio Y, Higiwhi H, Kayagaki N, Yamaguchi N, Soejima K, Matsuo S, Maeda H, Eda Y, Okumura K, Yagita H: "Humanization and epitope mapping of neutralizing antihuman Fas ligand monoclonal antibodies : structural insights into Fas /Fas ligand interaction"J Immunol. 167(6). 3266-3275 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakayama M, Ishidoh K, Kayagaki N, Kojima Y, Yamaguchi N, Nakano H, Kominami E, Okumura K, Yagita H.: "Multiple Pathways of TWEAK-Induced Cell Death"J Immunol. 168(2). 734-743 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakayama M, Kayagaki N, Yamaguchi N, Okumura K, Yagita H.: "Involvement of TWEAK in interferon gamma-stimulated monocyte cytotoxicity"J Exp Med.. 192(9). 1373-1380 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takeda K, Hayakawa Y, Smyth MJ, Kayagaki N, Yamaguchi N, Kakuta S, Iwakura Y, Yagita H, Okumura K.: "Involvement of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in surveillance of tumor metastasis by liver natural killer cells."Nat Med.. 7(1). 94-100 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Miura Y, Misawa N, Maeda N, InagakiY, Tanaka Y, Ito M, Kayagaki N, YamamotoN, YagitaH, Mizusawa H, Koyanagi Y.: "Critical contribution of tumor necrosis factor=related apoptosis-inducing ligand(TRAIL) to apoptosis of human CD4+ T cells in HIV-1-infected hu-PEL-NOD-SCID mice."J Exp Med.. 193(5). 651-660 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Smyth MJ, Cretney E, Takeda K, Wiltrout RE, Sedger LM, Kayagaki N, Yagita H, Okumura K.: "Tumor necrosis factor- related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) contributes to interferon gamma-dependent natural killer cell protection from tumor metastasis."J Exp Med.. 193(6). 661-670 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nieda M, Nicol A, Koezuka Y, Kikuchi A, Lapteva N, Tanaka Y, Tokunaga K, Suzuki K, Kayagaki N, Yagita H, Hirai H, Juji T.: "TRAIL expression by activated human CD4+(V) alpha 24NKT cells induces in vitro and in vivo apoptosis of human acute myueloid leukemia cells."Blood.. 97(7). 2067-2074 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nisihara T, Ushio Y, Higuchi H, Kayagaki N, Yamaguchi N, Soejima K, Matsuo S, Maeda H, Eda Y, Okumura K, Yagita H.: "Humanization and epitope mapping of neutralizing anti-human Fas ligand monoclonal antibodies : structural insights into Fas/Fas ligand interaction."J Immunol.. 167(6). 3266-3275 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakayama M, Ishidoh K, Kayagaki N, Kojima Y, Yamaguchi N, Nakano H, Kominami E, Okumura K, Yagita H.: "Multiple Pathways of TWEAK-Induced Cell Death."J Immunol.. 168(2). 734-743 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hakayama M, Ishidoh K, Kayagaki N, Kojima Y, Yamaguchi n, Nakano H, Kominami E, Okumura K, Yagita H.: "Multiple Pathways of TWEAK-Induced Cell Death."J Immunol.. 168(3). 734-743 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakayama,M.: "Involvement of TWEAK in monocyte cytotoxicity."J.Exp.Med.. 192. 1373-1380 (2000)
• [文献書誌] Kamamura,T.: "Fas/Fas ligand-mediated apoptosis of murine Langerhans cells."J.Dermatol.Sci.. 2. 96-101 (2000)
• [文献書誌] Nakajima,A.: "Treatment of Lupus in NZB/W F1 mice with monoclonal antibody against Fas ligand."J.Autoimmun.. 2. 151-157 (2000)
• [文献書誌] Kim,S.K.: "Inhibition of autoimmune diabetes by Fas ligand : the paradox is solved."J.Immunol.. 164. 2931-2936 (2000)
• [文献書誌] Yamanaka,K.: "Skin-specific caspase-1-transgenic mice show cutaneous apoptosis and pre-endotoxin shock condition with a high serum level of IL-18."J.Immunol.. 2. 997-1003 (2000)
• [文献書誌] Saitoh,A.: "Selective upregulation of fibroblast Fas ligand expression, and prolongation of Fas/Fas ligand-mediated skin allograft survival, by retinoic acid : the skin as a retinoide-inducible immune privilege site."J.Invest.Dermatol.. 2. 154-161 (2000)