研究課題/領域番号 |
12670406
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
研究分野 |
法医学
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研究機関 | 東京医科大学 |
研究代表者 |
原 修一 東京医科大学, 医学部, 講師 (70208651)
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研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2001年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2000年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
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キーワード | 一酸化炭素 / ドパミン / 一酸化窒素 / マイクロダイアリシス / 線条体 / ラット / 低酸素 / ドパミン代謝物 / モノアミンオキシダーゼ / テトロドトキシン / クロルジリン / ノミフェンシン |
研究概要 |
脳虚血や低酸素では線条体細胞外dopamine(DA)が増加し、DA自体の細胞毒性とDA代謝に伴う活性酸素生成を考慮すると、この細胞外DA増加がこれらの病態における神経細胞死の一因になる可能性が考えられる。一酸化炭素(CO)中毒においても同様の細胞外DA増加が報告されているが、CO中毒の主因が低酸素であると考えられていることから、その機序については検討されていない。本研究は、free-movingのラットにおけてマイクロダイアリシス法を用いてCOの線条体DA神経系に対する作用、さらに神経毒性・保護作用を合わせ持ち、DA神経調節への関与が示唆される一酸化窒素(NO)系に対する作用について検討した。低酸素性低酸素による細胞外DA増加は、神経終末へのDAの取込み阻害が主因であると報告されているが、CO曝露ではDA代謝阻害薬あるいはDA取込み阻害薬さらに両薬との併用時でも増強効果が認められたことから、COによる細胞外DA増加にはDA取込み阻害だけでなく、DA代謝阻害および放出促進も大きく関与することが示唆された。さらに、CO曝露を中止するとDA代謝阻害が解除されてDAの酸化代謝物が急速に増加することから、活性酸素の生成促進が考えられた。一方、CO曝露ではラット線条体NO生成の減少、前駆物質L-arginine(L-Arg)の低下が認められた。このNO生成抑制は外因性L-Argによりが軽減されたことから、細胞外L-Arg濃度の減少に起因することが示唆された。また、低酸素性低酸素によるNO生成抑制に対して、外因性L-Argの軽減作用は弱かったことから、COのNO生成抑制作用には低酸素以外の因子が関与する可能性が示唆された。本研究結果から、COの中枢神経毒性発現には、低酸素だけでなくさらに他の機序も関与する可能性が示唆された。
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