TGF-β細胞内情報伝達系の制御を介した肝線維化抑制剤の開発

• 研究課題/領域番号: 12670472
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部, 助教授 (10204140)
• 研究分担者: 小嶋 聡一 理化学研究所, 分子細胞生物学研究室, 先任研究員 (10202061)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2002年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2001年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: 肝線維化 / TGF-β / 肝星細胞 / プロテアーゼインヒビター / 細胞内情報伝達 / TGF-B

研究概要

肝硬変症に代表される肝線維症は、慢性肝疾患の終末像を形つくる特徴的な病態であり、現在これに対する有効な治療法は開発されていない。肝線維化の形成過程においては、transforming growth factor-β(TGF-β)と呼ばれるサイトカインによる肝星細胞の刺激が重要な鍵を握っていることが明らかにされている。
本研究では、プラスミン・血漿カリクレインといったセリンプロテアーゼによりTGF-βが活性化されることを明らかにし、この活性化が肝線維化や肝再生不全の病態形成に重要な役割を担っていることを明らかにした(Gastroenterology 2001およびGastroenterology 2002)。またこの研究成果を踏まえ、セリンプロテアーゼ阻害剤が、TGF-βの活性化を阻害し、肝線維化の治療薬となりうる可能性を培養星細胞実験および動物実験モデルにて明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Okuno M et al.: "Prevention of hepatic fibrosis by a protease inhibition, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF-β"Gastroenterology. 120. 1784-1800 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Akita K et al.: "Impaired liver regeneration in mice by lipopolysaccharide via TNF-α/kallikrein mediated activation of latent TGF-β"Gastroenterology. 123. 352-364 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Okuno M et al.: "Retinoid in liver fibrosis and cancer"Front Biosci. 7. d204-d218 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Okuno M et al.: "Liver fibrosis and hepatic stellate cells"Connect Tissue. 32. 401-406 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimizu M et al.: "Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice"Hepatology. 33. 569-576 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsushima R et al.: "Phosphorylation of retinoid X receptor at serine 260 impairs its metabolism and function in human hepatocellular carcinoma"Cancer Res. 61. 7675-7682 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Okuno M et al.: "Trends in Gastroenterology and Hepatology"Springer Verlag Tokyo. 361 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Okuno M, Akita K, Moriwaki H, Kawada N, Ikeda K, Kaneda K, Suzuki Y, Kojima S: "Prevention of hepatic fibrosis by the protease inhibitor, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF-β"Gastroenterology. 120. 1784-1800 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Akita K, Okuno M, Enya M, Imai S, Moriwaki H, Kawada N, Suzuki Y, Kojima S: "Impaired liver regeneration in mice by lipopolysaccharide via TNF-α/kallikrein mediated activation of latent TGF-β"Gastroenterology. 123. 352-364 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okuno M, Kojima S, Akita K, Matsushima-Nishiwaki R, Adachi S, Sano T, Takano Y, Takai K, Obora A, Yasuda I, Shiratori Y, Okano Y, Shimada J, Suzuki Y, Muto Y, Moriwaki H: "Retinoids in liver fibrosis and cancer"Front. Biosci.. 7. d204-d218 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okuno M, Koima S, Moriwaki H: "Liver fibrosis and hepatic stellate cells"Connective Tissue. 32. 401-406 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu M, Hara A, Okuno M, Matsuno H, Okada K, Ueshima S, Matsuo O, Niwa M, Akita K, Yamada Y, Yoshimi N, Uematsu T, Kojima S, Friedman SL, Moriwaki H, Mori H: "Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice : Impaired activation of hepatocyte growth factor after Fas-mediated massive hepatic necrosis"Hepatology. 33. 569-576 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsushima-Nishiwaki R, Okuno M, Adachi S, Sano T, Akita K, Moriwaki H. Friedman SL, Kijima S: "Phosphorylation of retinoid X receptor _ at serine 260 impairs its metabolism and function in human hepatocellular carcinoma"Cancer Res.. 61. 7675-7682 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okuno M, Akita K, Adachi S, Moriwaki H, Kojima S, Asakura H, Aoyagi Y, Nakazawa S (eds): "Protease inhibitors : Suppression of activation of hepatic stellate cells by inhibiting TGF-_generation, Trends in Gastroenterology and Hepatology"Springer-Verlag.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okuno M et al.: "Prevention of hepatic fibrosis by a protease inhibitor, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF-β"Gastroenterology. 120. 1784-1800 (2001)
• [文献書誌] Akita K, Okuno M, et al.: "Impaired liver regeneration in mice by lipopolysaccharide via TNF-α / kallikreinmediated activation of latent TGF-β"Gastroenterology. 123. 352-364 (2002)
• [文献書誌] Okuno M et al.: "Retinoids in liver fibrosis and cancer"Front Biosci. 7. d204-d218 (2002)
• [文献書誌] Okuno M et al.: "Liver fibrosis and hepatic stellate cells"Connect Tissue. 32. 401-406 (2000)
• [文献書誌] Shimizu M et al.: "Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice"Hepatology. 33. 569-576 (2001)
• [文献書誌] Matsushima R, Okuno M, et al.: "Phosphorylation of retinoid X receptor α at serine 260 impairs its metabolism and function in human hepatocellular carcinoma"Cancer Res. 61. 7675-7682 (2001)
• [文献書誌] Okuno M et al.: "Trends in Gastroenterology and Hepatology"Asakura H, et al. ; Springer Verlag Tokyo. 361 (2001)
• [文献書誌] Okuno M, Akita K, et al.: "Prevention of rat hepatic fibrosis by the protease inhibitor, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF-β"Gastroenterology. 120. 1784-1800 (2001)
• [文献書誌] Matsushima-Nishiwaki R, Okuno M: "Phosphorylation of retinoid X receptor α at serine 260 impairs its metabolism and function in human hepatocellular carcinoma"Cancer Research. 61. 7675-7682 (2001)
• [文献書誌] Okuno M, Sano T, et al.: "Apoptosis induction by acyclic retinoid"Japanese Journal of Clinical Oncology. 31. 359-362 (2001)
• [文献書誌] Shimizu M, Hara A, et al.: "Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice"Hepatology. 33. 569-576 (2001)
• [文献書誌] Okuno M, Moriwaki H, et al.: "Retinoid-induced apoptosis in hepatocellular carcinoma"Frontiers in Hepatology. 33-39 (2002)
• [文献書誌] Suzui M, Sugie S, et al.: "Different mutation status of the β-catenin gene in carcinogen-induced colon, brain and oral tumors in rats"Molecular Carcinogenesis. 32. 206-212 (2001)
• [文献書誌] Okuno M, Akita K, et al.: "Trends in Gastroenterology and Hepatology"Protease inhibitors:Suppression of activation of hepatic stellate cells by inhibiting TGF-β generation. 361-363 (2001)
• [文献書誌] Okuno M,Aklta K, et al.: "Prevention of rat hepatic fibrosis by protease inhibitor, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF-β"Gastroenterology. (in press). (2001)
• [文献書誌] Okuno M,Adachi S, et al.: "Liver Fibrosis and Hepatic Stellate Cells"Connective Tissue. 32. 401-406 (2001)
• [文献書誌] Moriwaki H,Jajika M, et al.: "Nutritional Pharmacotherapy of Chronic Liver Disease : from Support of Liver Failure to Prevention of Liver Cancer"J Gastroenterol. 35. 13-17 (2000)
• [文献書誌] 奥野正隆,足立政治 他: "癌の発生と脂質"脂質栄養学シリーズ4「脂質と癌」. 74-82 (2000)
• [文献書誌] 奥野正隆,秋田國治 他: "肝細胞をターゲットにした肝線維化の治療"肝胆膵. 40. 263-272 (2000)